Farmacocinética de la Amitriptilina
La amitriptilina presenta una farmacocinética caracterizada por buena absorción oral, amplia distribución tisular, extenso metabolismo hepático principalmente por CYP2D6 y CYP2C19, y eliminación lenta con una vida media de 12-36 horas. 1
Absorción
- Buena absorción desde el tracto gastrointestinal
- Concentración plasmática máxima entre 0,5-4 horas después de la administración
- Alta biodisponibilidad oral relativa (89-95%) con formulaciones de liberación controlada 2
- Importante efecto de primer paso intestinal y hepático, resultando en una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 46% en humanos 1, 3
Distribución
- Alto volumen de distribución
- Rápida distribución desde el plasma al sistema nervioso central
- Concentraciones 10-40 veces mayores en cerebro que en sangre
- Elevada unión a proteínas plasmáticas (90-99%)
- Bajas concentraciones plasmáticas en estado estacionario (niveles valle: 0,5-500 ng/ml)
- Posible regulación del transporte intestino-sangre y sangre-cerebro por proteínas transportadoras (P-glicoproteína) 1
Metabolismo
- Metabolismo extenso, requisito para la excreción
- Alto metabolismo de primer paso (disponibilidad sistémica: 10-70%)
- Principales sistemas enzimáticos: citocromo P-450, UDP-glucuronosiltransferasas
- Metabolizada principalmente por N-desmetilación y hidroxilación
- La amitriptilina se metaboliza a nortriptilina (metabolito activo) principalmente por CYP2C19
- Otros metabolitos incluyen E-10-hidroxinortriptilina, Z-10-hidroxinortriptilina, 10-hidroxiamitriptilina y desmetilnortriptilina 1, 4, 5
- Polimorfismos genéticos para algunas enzimas (metabolizadores extensivos, intermedios, pobres y ultrarrápidos)
- Inducibilidad de algunas enzimas por medicamentos u otros xenobióticos
- Generalmente formación de metabolitos activos, pero más polares 1
Eliminación
- Baja excreción renal
- Pequeño efecto de la insuficiencia renal en la cinética plasmática del fármaco y sus metabolitos
- Eliminación lenta del plasma (vida media 12-36 horas), principalmente por metabolismo hepático
- Prácticamente toda la dosis se excreta como conjugados glucurónidos o sulfatos de los metabolitos, con poca cantidad de fármaco inalterado en la orina 1, 4
Consideraciones Clínicas Importantes
- Farmacocinética lineal a dosis clínicamente relevantes 1
- El polimorfismo genético de CYP2D6 y CYP2C19 tiene alta relevancia clínica:
- Aproximadamente 5-8% de la población caucásica son metabolizadores pobres (PM)
- Aproximadamente 1-7% son metabolizadores ultrarrápidos (UM)
- Los metabolizadores pobres tienen mayor riesgo de efectos adversos
- Los metabolizadores ultrarrápidos tienen mayor riesgo de falta de respuesta debido a concentraciones plasmáticas subterapéuticas 1
- Alto riesgo de inhibición del metabolismo del fármaco por comedicación, inhibidores del citocromo P-450
- Importante efecto de la insuficiencia hepática en la eliminación hepática 1
- Rango terapéutico recomendado: 80-200 ng/ml 6
Interacciones Farmacológicas
- La amitriptilina interactúa con muchos medicamentos a través del sistema CYP450, particularmente CYP2D6, lo que puede llevar a efectos adversos 6
- Los inhibidores de CYP2D6 y CYP2C19 pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amitriptilina
- Los inductores enzimáticos pueden disminuir las concentraciones plasmáticas
La monitorización terapéutica de fármacos (TDM) está recomendada para la amitriptilina, especialmente en casos de sospecha de incumplimiento, respuesta inadecuada, sospecha de interacciones farmacológicas, presencia de efectos adversos y pacientes con variaciones genéticas que afectan el metabolismo del fármaco 1, 6.