How does Palbociclib (cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor) work?

Mecanismo de acción de Palbociclib

Palbociclib es un inhibidor selectivo de las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4/6) que actúa bloqueando la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S, reduciendo así la proliferación celular en tumores sensibles. 1

Mecanismo molecular detallado

• Inhibición de CDK4/6: Palbociclib se une específicamente a las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6, impidiendo su activación por la ciclina D1 2, 1

• Bloqueo de la fosforilación de Rb: Al inhibir CDK4/6, palbociclib previene la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb), lo que resulta en:

  • Reducción de la expresión de E2F y su señalización 1
  • Detención del ciclo celular en la fase G1 1, 3
  • Inhibición de la progresión a la fase S 1

• Senescencia celular: El tratamiento con palbociclib en combinación con antiestrógenos conduce a un aumento de la senescencia celular en líneas celulares de cáncer de mama positivas para receptores de estrógeno, que se mantiene hasta 6 días después de retirar palbociclib 1

Aplicación clínica y eficacia

Palbociclib ha demostrado ser particularmente eficaz en:

• Cáncer de mama HR+/HER2-: En combinación con letrozol o fulvestrant, mejora significativamente la supervivencia libre de progresión 2, 4

  • En el estudio PALOMA-1/TRIO-18, la combinación de palbociclib con letrozol duplicó la supervivencia libre de progresión (20,2 meses vs 10,2 meses) 4

• Tumores con expresión de Rb: La actividad de palbociclib depende de la presencia de la proteína del retinoblastoma funcional 5, 3

Perfil de toxicidad

Los efectos adversos más comunes incluyen:

• Neutropenia: Es el efecto adverso más frecuente (68,1% todos los grados, 51,6% grado 3-4) 6
• Leucopenia: Presente en 51,7% de pacientes (29,4% grado 3-4) 6
• Fatiga: Afecta aproximadamente al 35,9% de los pacientes 6
• Anemia y trombocitopenia: Ocurren en 34,7% y 30,9% de los casos, respectivamente 6

Diferencias con otros inhibidores de CDK4/6

Aunque palbociclib, ribociclib y abemaciclib comparten el mismo mecanismo básico como inhibidores de CDK4/6, existen algunas diferencias importantes:

• Dosificación: Palbociclib se administra a 125 mg una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días de descanso en ciclos de 28 días 1
• Selectividad: A diferencia de abemaciclib, que es más selectivo para CDK4 sobre CDK6 e inhibe también CDK9, palbociclib tiene una selectividad equilibrada para ambas quinasas 2
• Eficacia en entorno adyuvante: Los estudios PALLAS y PENELOPE-B no demostraron beneficio con palbociclib en el entorno adyuvante, a diferencia de abemaciclib (monarchE) y ribociclib (NATALEE) 2, 7

Consideraciones prácticas

• Monitorización: Se recomienda realizar hemogramas completos cada 2 semanas durante los primeros 2 ciclos, luego al inicio de cada ciclo subsiguiente 7
• Ajustes de dosis: No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y B), pero se recomienda reducir a 75 mg diarios en insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) 1
• Administración: Se recomienda tomar con alimentos para reducir la variabilidad interindividual en la exposición al fármaco 1

En resumen, palbociclib representa un avance significativo en el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2-, actuando mediante un mecanismo específico de inhibición de CDK4/6 que interrumpe la progresión del ciclo celular y reduce la proliferación de células cancerosas.