FARMACOCINÉTICA DE LA NORTRIPTILINA
La nortriptilina presenta una farmacocinética caracterizada por buena absorción oral, alto metabolismo de primer paso (disponibilidad sistémica del 10-70%), amplia distribución tisular, metabolismo hepático principalmente por CYP2D6, y eliminación lenta con una vida media de 12-36 horas. 1
Absorción y Distribución
- Buena absorción desde el tracto gastrointestinal
- Concentración plasmática máxima en un tiempo corto después de la administración (tmax de aproximadamente 0,5 a 4 horas)
- Alta unión a proteínas plasmáticas
- Amplia distribución tisular, con rápida distribución desde el plasma al sistema nervioso central
Metabolismo
- Alto metabolismo de primer paso (disponibilidad sistémica: 10-70%)
- Sistemas enzimáticos principales: citocromo P-450 (especialmente CYP2D6) y UDP-glucuronosiltransferasas
- Formación de metabolitos activos, siendo el principal el 10-hidroxi-nortriptilina
- El metabolito E-10-hidroxi-nortriptilina se forma de manera altamente estereoespecífica por CYP2D6, principalmente como enantiómero (-) 2
- Polimorfismos genéticos para algunas enzimas (metabolizadores extensivos, intermedios, pobres y ultrarrápidos) afectan significativamente su metabolismo
- Aproximadamente 5-8% de la población caucásica son metabolizadores pobres (PM) y 1-7% son metabolizadores ultrarrápidos (UM) de CYP2D6 1
Eliminación
- Baja excreción renal del fármaco original
- Pequeño efecto de la insuficiencia renal en la cinética plasmática del fármaco, pero mayor impacto en la eliminación de metabolitos
- Eliminación lenta del plasma (vida media 12-36 horas), principalmente por metabolismo hepático
- Los metabolitos conjugados de 10-hidroxi-nortriptilina son eliminados principalmente por vía renal 3
Farmacocinética Clínica
- Farmacocinética lineal a dosis clínicamente relevantes 1
- Concentraciones plasmáticas óptimas asociadas con respuesta terapéutica: 50-150 ng/mL 4
- Concentraciones superiores a 150 ng/mL pueden asociarse con más experiencias adversas y no se recomiendan 4
- La relación entre concentraciones plasmáticas y efectos clínicos está bien establecida para la nortriptilina, a diferencia de otros antidepresivos 1
Consideraciones Especiales
- Alto riesgo de inhibición del metabolismo por medicación concomitante, especialmente inhibidores del citocromo P-450
- Los metabolitos hidroxilados tienen menos efecto anticolinérgico que el fármaco original 2, 5
- En pacientes con insuficiencia renal crónica, la cinética de la nortriptilina no se altera significativamente, pero la eliminación de los metabolitos está reducida 3
- La hemodiálisis no elimina apreciablemente la nortriptilina ni el 10-hidroxi-nortriptilina no conjugado, por lo que no es útil en el manejo de intoxicaciones agudas 3
Monitorización Terapéutica
- La monitorización de niveles plasmáticos es altamente recomendable para la nortriptilina
- Los hallazgos clínicos deben predominar sobre las concentraciones plasmáticas como determinantes primarios de los cambios de dosificación 4
- Se recomienda monitorización especialmente en casos de:
- Sospecha de incumplimiento terapéutico
- Respuesta inadecuada
- Sospecha de interacciones medicamentosas
- Presencia de efectos adversos
- Pacientes con variaciones genéticas que afectan el metabolismo del fármaco