Classificazione Attuale dei Tumori Cerebrali
La classificazione attuale dei tumori cerebrali si basa sull'integrazione di caratteristiche istologiche e molecolari secondo la classificazione WHO 2021, che rappresenta un cambiamento paradigmatico rispetto alle precedenti classificazioni basate solo sull'istologia. 1, 2
Principi Fondamentali della Classificazione
La classificazione dei tumori cerebrali è evoluta significativamente negli ultimi anni, passando da un sistema puramente istologico a un sistema integrato che comprende:
- Caratteristiche istologiche (morfologia cellulare)
- Profilo molecolare/genetico
- Localizzazione del tumore
Gliomi Diffusi dell'Adulto
I gliomi diffusi dell'adulto sono classificati principalmente in base a:
Stato di mutazione IDH:
- IDH-mutante
- IDH-wildtype (non mutato)
Codelezione 1p/19q (per i tumori IDH-mutanti):
- Presente → oligodendroglioma
- Assente → astrocitoma
Grado tumorale (utilizzando numeri arabi anziché romani):
- Grado 2-4 per astrocitomi IDH-mutanti
- Grado 2-3 per oligodendrogliomi
- Grado 4 per glioblastomi IDH-wildtype 1
Marcatori Molecolari Chiave
I seguenti marcatori molecolari sono fondamentali per la classificazione 1:
- Mutazioni IDH1/IDH2: Definiscono gli astrocitomi IDH-mutanti e gli oligodendrogliomi
- Codelezione 1p/19q: Definisce gli oligodendrogliomi (insieme alla mutazione IDH)
- Perdita di espressione nucleare di ATRX: Tipica degli astrocitomi IDH-mutanti
- Mutazione del promotore TERT: Frequente nei glioblastomi IDH-wildtype
- Amplificazione di EGFR: Caratteristica dei glioblastomi IDH-wildtype
- Firma citogenetica +7/-10: Caratteristica dei glioblastomi IDH-wildtype
- Delezione omozigote di CDKN2A/B: Marker di astrocitoma IDH-mutante di grado 4
- Mutazione H3 K27M: Definisce il glioma diffuso della linea mediana H3 K27M-mutante
- Mutazione H3.3 G34R/V: Definisce il glioma emisferico diffuso H3.3 G34-mutante
Principali Categorie di Tumori Cerebrali
1. Gliomi Diffusi
Astrocitomi IDH-mutanti (Gradi 2-4)
- Caratterizzati da mutazioni IDH1/IDH2, perdita di espressione nucleare di ATRX e mutazioni di TP53
- Assenza di codelezione 1p/19q
- Il grado 4 (precedentemente chiamato "glioblastoma IDH-mutante") è ora definito come "astrocitoma IDH-mutante grado 4" 1
- La delezione omozigote di CDKN2A/B è indicativa di grado 4 1
Oligodendrogliomi IDH-mutanti e 1p/19q-codeleti (Gradi 2-3)
- Richiedono sia la mutazione IDH che la codelezione 1p/19q
- Generalmente hanno una prognosi migliore rispetto agli astrocitomi 1
Glioblastoma IDH-wildtype (Grado 4)
- Caratterizzato da amplificazione di EGFR, mutazioni del promotore TERT, firma citogenetica +7/-10
- Anche in assenza di necrosi o proliferazione microvascolare, la presenza di queste alterazioni molecolari classifica il tumore come glioblastoma di grado 4 1
2. Gliomi della Linea Mediana
- Glioma diffuso della linea mediana H3 K27M-mutante (Grado 4):
3. Altri Tumori Cerebrali
- Medulloblastoma: Classificato in sottogruppi molecolari (WNT-attivato, SHH-attivato, Gruppo 3, Gruppo 4) 2
- Ependimoma: Include sottotipi molecolari come l'ependimoma RELA fusion-positive 2
- Tumori embrionali: Includono tumori con rosette multistrato (ETMR) e tumori teratoidi/rabdoidi atipici (AT/RT) 2
Approccio Diagnostico
Valutazione iniziale:
- Immunoistochimica per mutazione IDH1 R132H
- Espressione nucleare di ATRX
- Valutazione della localizzazione (linea mediana vs. emisferico)
Test molecolari aggiuntivi:
- Per gliomi diffusi IDH1 R132H-negativi: sequenziamento di IDH1/IDH2 per mutazioni non canoniche
- Per gliomi diffusi IDH-wildtype: test per amplificazione di EGFR, mutazione del promotore TERT, firma citogenetica +7/-10
- Per gliomi della linea mediana: test per mutazione H3 K27M e perdita di H3K27me3 1, 2
Importanza Clinica della Classificazione Molecolare
La classificazione molecolare ha importanti implicazioni per:
- Prognosi: I diversi sottotipi molecolari hanno prognosi significativamente diverse
- Selezione del trattamento: La metilazione del promotore MGMT predice la risposta alla chemioterapia con agenti alchilanti nei glioblastomi 1
- Disegno di studi clinici: I trial clinici sono sempre più stratificati in base ai sottotipi molecolari
- Terapie mirate: Potenziale sviluppo di terapie dirette contro specifiche alterazioni molecolari 2
Errori Comuni da Evitare
- Campionamento tissutale inadeguato
- Affidarsi esclusivamente all'istologia senza test molecolari
- Test molecolari incompleti
- Non preservare tessuto per analisi future
- Trascurare l'importanza della localizzazione del tumore 2
La classificazione attuale dei tumori cerebrali rappresenta un esempio di medicina di precisione, dove l'integrazione di caratteristiche istologiche e molecolari consente una diagnosi più accurata, una migliore stratificazione prognostica e potenzialmente trattamenti più mirati.