What are the linear and curvilinear effects of anticonvulsants (Anti-Epileptic Drugs (AEDs))?

Efectos Lineales y Curvilíneos de los Anticonvulsivantes

Los anticonvulsivantes presentan efectos tanto lineales (dosis-dependientes) como curvilíneos (efectos paradójicos), siendo estos últimos especialmente relevantes por su capacidad de empeorar las crisis epilépticas en determinados contextos clínicos.

Efectos Lineales (Dosis-Dependientes)

Los efectos lineales de los anticonvulsivantes son aquellos que aumentan proporcionalmente con la dosis:

• Efectos sobre el Sistema Nervioso Central:

  • Somnolencia y fatiga: Presentes en 14,8% de pacientes tratados con levetiracetam vs 8,4% con placebo 1
  • Dificultades de coordinación: Observadas en 3,4% de pacientes con levetiracetam vs 1,6% con placebo 1
  • Alteraciones cognitivas: Especialmente prominentes con fármacos de acción predominantemente GABAérgica 2

• Efectos Psiquiátricos:

  • Ideación suicida: Incidencia de 0,43% en pacientes tratados con antiepilépticos vs 0,24% con placebo 1, 3
  • Síntomas psicóticos: Reportados en 0,7% de pacientes tratados con levetiracetam 1

• Efectos Hematológicos:

  • Trombocitopenia: Particularmente con valproato, aumentando significativamente con concentraciones ≥110 μg/mL en mujeres y ≥135 μg/mL en hombres 3

Efectos Curvilíneos (Paradójicos)

Los efectos curvilíneos o paradójicos son aquellos donde los anticonvulsivantes pueden empeorar las crisis epilépticas:

• Mecanismos de Agravamiento:

  • Reacción paradójica: Aumento de crisis focales complejas con carbamazepina, vigabatrina o fenitoína 4
  • Encefalopatía inducida por fármacos: Comúnmente por valproato en pacientes con crisis focales complejas 4
  • Elección incorrecta del fármaco: Como la provocación de ausencias por carbamazepina o fenitoína 4, 5

• Factores de Riesgo para Efectos Paradójicos:

  • Edad temprana del paciente
  • Retraso mental
  • Politerapia antiepiléptica
  • Alta frecuencia de crisis
  • Actividad epiléptica prominente en el EEG previo a la medicación 4

Perfiles Farmacológicos y Efectos Psiquiátricos

Los anticonvulsivantes pueden clasificarse en dos grandes categorías según sus perfiles psicotropos 2:

1. Fármacos "Sedantes" (predominantemente GABAérgicos):

   • Incluyen: barbitúricos, benzodiacepinas, valproato, gabapentina, tiagabina y vigabatrina
   • Efectos: fatiga, enlentecimiento cognitivo, aumento de peso
   • Posibles efectos ansiolíticos y antimaníacos

2. Fármacos "Activadores" (predominantemente antiglutamatérgicos):

   • Incluyen: felbamato y lamotrigina
   • Efectos: activación, pérdida de peso
   • Posibles efectos ansiolíticos y antidepresivos

3. Fármacos con "Perfiles Mixtos":

   • Incluyen: topiramato (con acciones GABAérgicas y antiglutamatérgicas)

Incidencia de Efectos Psiquiátricos y Conductuales

Según un estudio de 4085 pacientes adultos con epilepsia 6:

• Tasa general: 17,2% de pacientes experimentaron efectos psiquiátricos y conductuales

• Intolerabilidad: 13,8% de pacientes requirieron reducción de dosis o discontinuación

• Fármacos con mayor tasa de efectos psiquiátricos:

  • Levetiracetam: 22,1% (significativamente mayor que otros antiepilépticos)
  • Zonisamida: 9,7%

• Fármacos con menor tasa de efectos psiquiátricos:

  • Carbamazepina, clobazam, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, fenitoína y valproato

Recomendaciones para el Manejo

• Profilaxis anticonvulsivante en tumores cerebrales:

  • No se recomienda el uso rutinario de anticonvulsivantes profilácticos en pacientes con tumores cerebrales recién diagnosticados sin antecedentes de crisis 7
  • Se puede considerar para pacientes con factores de riesgo conocidos para trastornos convulsivos tardíos 7

• Manejo de crisis en adultos mayores:

  • Preferir levetiracetam o gabapentina en pacientes con enfermedad hepática 8
  • Evitar fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina y lamotrigina en pacientes con trastornos de conducción cardíaca 8
  • Ajustar la dosis de levetiracetam en pacientes con insuficiencia renal 8

• Estado epiléptico:

  • Lorazepam 0,05 mg/kg IV (máximo 4 mg) como tratamiento de primera línea 8
  • Levetiracetam 40 mg/kg IV (máximo 2.500 mg) o valproato 20-30 mg/kg IV como opciones de segunda línea 8

Consideraciones Especiales

• Monitorización: Evaluar regularmente la frecuencia y características de las crisis, adherencia a la medicación y posibles efectos secundarios 8

• Vigilancia de efectos paradójicos: Considerar un efecto inductor de crisis cuando:

  • El aumento de crisis se observa poco después del inicio de la terapia
  • El aumento escalonado de la dosis es seguido por un mayor aumento de crisis
  • La disminución de crisis se observa al reducir la dosis
  • Se observa un nuevo aumento de crisis después de restablecer la terapia 4

La comprensión de los efectos tanto lineales como curvilíneos de los anticonvulsivantes es fundamental para optimizar el tratamiento y minimizar los efectos adversos en pacientes con epilepsia.