Relación entre el Ácido Valproico y la Unión a Proteínas Plasmáticas
El ácido valproico presenta una unión a proteínas plasmáticas dependiente de la concentración, donde la fracción libre aumenta del 10% a concentraciones de 40 mcg/mL hasta 18,5% a concentraciones de 130 mcg/mL, lo que afecta significativamente su farmacocinética y eficacia terapéutica. 1
Características de la unión a proteínas plasmáticas
La unión del ácido valproico a proteínas plasmáticas tiene las siguientes características:
- Presenta una unión altamente dependiente de la concentración plasmática, con un comportamiento no lineal 1, 2
- A concentraciones terapéuticas bajas (20-60 mcg/mL), aproximadamente el 5% del fármaco se encuentra libre 2
- A concentraciones de 80 mcg/mL, la fracción libre aumenta significativamente al 8% 2
- A concentraciones de 145 mcg/mL, la fracción libre puede superar el 20% 2
- El rango terapéutico en epilepsia generalmente se considera entre 50-100 mcg/mL de valproato total 1
Factores que alteran la unión a proteínas
Varios factores pueden reducir la unión del ácido valproico a proteínas plasmáticas, aumentando la fracción libre:
- Hipoalbuminemia: En pacientes con niveles bajos de albúmina, la fracción libre de ácido valproico puede duplicarse (10% vs 5% en plasma normal) 2
- Edad avanzada: Los pacientes ancianos presentan una reducción del 39% en el aclaramiento intrínseco y un aumento del 44% en la fracción libre 1
- Enfermedades hepáticas: La unión a proteínas se reduce significativamente en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas 1
- Insuficiencia renal: La unión a proteínas se reduce en pacientes con deterioro de la función renal 1
- Hiperlipidemia: Los pacientes con hiperlipidemia presentan fracciones libres más altas de lo esperado 1
- Medicamentos concomitantes: Fármacos como la aspirina pueden desplazar al ácido valproico de sus sitios de unión 1
Implicaciones clínicas
Las alteraciones en la unión a proteínas del ácido valproico tienen importantes implicaciones clínicas:
- Monitorización terapéutica: La monitorización del valproato sérico total no proporciona un índice fiable de la especie de valproato bioactiva debido a la unión no lineal dependiente de la concentración 1
- Interacciones farmacológicas: El ácido valproico puede desplazar otros fármacos altamente unidos a proteínas (fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) 1
- Ajuste de dosis: En pacientes con factores que reducen la unión a proteínas, se debe considerar una reducción de la dosis inicial para evitar toxicidad 3, 1
- Distribución en SNC: Las concentraciones de valproato en líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones no unidas en plasma (aproximadamente el 10% de la concentración total) 1
Consideraciones especiales
- La fracción libre es la porción biológicamente activa que difunde a través de las membranas biológicas hacia los tejidos 3
- El aumento de la fracción libre puede conducir a efectos tóxicos cuando los niveles de albúmina disminuyen 3
- Se recomienda medir la albúmina (o proteínas plasmáticas) al inicio del tratamiento con fármacos altamente unidos a proteínas como el ácido valproico 3
- En pacientes ancianos, se debe reducir la dosis inicial debido a la mayor fracción libre 1
Farmacocinética relacionada
- El ácido valproico se metaboliza casi por completo en el hígado 1
- La semivida de eliminación media para la monoterapia con valproato oscila entre 9 y 16 horas 1
- La relación entre la dosis y la concentración total de valproato no es lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis debido a la unión saturable a proteínas plasmáticas 1
- La cinética del fármaco no unido es lineal 1
La comprensión de la relación entre el ácido valproico y la unión a proteínas plasmáticas es fundamental para optimizar la dosificación y minimizar los efectos adversos, especialmente en poblaciones vulnerables como ancianos y pacientes con enfermedades hepáticas o renales.