Why do statins (HMG-CoA reductase inhibitors) cause muscle damage?

Mecanismos del Daño Muscular Inducido por Estatinas

Las estatinas pueden causar daño muscular principalmente debido a la inhibición de la síntesis de compuestos derivados de la vía del colesterol, lo que potencialmente afecta la función mitocondrial y la respiración celular normal en las células musculares. 1

Mecanismos fisiopatológicos principales

La miopatía asociada a estatinas ocurre con una frecuencia de aproximadamente 1-5% en ensayos clínicos controlados y 5-10% en la práctica clínica 2. Los mecanismos que explican este daño muscular incluyen:

1. Alteración de la vía del mevalonato:

   • La inhibición de la HMG-CoA reductasa no solo reduce la síntesis de colesterol sino también de otros compuestos isoprenoides importantes para la función celular
   • Esto puede afectar la producción de ubiquinona (Coenzima Q10), un componente esencial para la cadena respiratoria mitocondrial 1

2. Disfunción mitocondrial:

   • Las estatinas pueden alterar la respiración celular normal y la producción de energía en las mitocondrias
   • Esto puede provocar alteraciones en el metabolismo energético muscular 1

3. Interacciones con el sistema citocromo P-450:

   • Las estatinas que se metabolizan a través del sistema CYP3A4 pueden acumularse en el músculo cuando se administran con otros medicamentos que comparten esta vía metabólica
   • Esto explica el mayor riesgo de miopatía con ciertas combinaciones de medicamentos 1, 3

4. Susceptibilidad genética:

   • Variaciones genéticas en transportadores de estatinas o en enzimas metabolizadoras pueden predisponer a ciertos pacientes 2
   • Los pacientes asiáticos tienen mayor riesgo de miopatía, posiblemente por diferencias en el metabolismo de estatinas 4

5. Exacerbación del daño muscular inducido por ejercicio:

   • Se ha demostrado que las estatinas pueden aumentar las elevaciones de creatina quinasa producidas por el ejercicio 1

Espectro de daño muscular por estatinas

El daño muscular por estatinas se presenta en un espectro de gravedad:

• Mialgia: Dolor o molestia muscular sin elevación significativa de CK
• Miositis: Síntomas musculares con elevación de CK (generalmente >10 veces el límite superior normal)
• Rabdomiólisis: Forma más grave con destrucción muscular masiva, mioglobinuria y riesgo de fallo renal agudo (incidencia <1 por millón de prescripciones) 1, 4, 3
• Miopatía necrotizante autoinmune: Rara complicación donde se desarrollan anticuerpos anti-HMGCR que pueden persistir incluso tras suspender la estatina 5

Factores de riesgo para miopatía por estatinas

Los factores que aumentan el riesgo de daño muscular incluyen:

• Edad avanzada (>65 años)
• Sexo femenino
• Bajo índice de masa corporal
• Hipotiroidismo no controlado
• Insuficiencia renal
• Consumo elevado de alcohol
• Alta actividad física
• Uso concomitante de medicamentos que interactúan con estatinas (ciclosporina, fibratos, antibióticos macrólidos, antifúngicos azólicos) 2, 4, 3

Consideraciones clínicas importantes

• La incidencia de miopatía severa con estatinas en monoterapia es aproximadamente 0.08% 1
• Todas las estatinas actualmente comercializadas parecen tener un potencial similar para causar miopatía 1
• Las estatinas hidrofílicas como pravastatina y fluvastatina tienen menor riesgo de causar síntomas musculares debido a su menor difusión pasiva hacia las células musculares 2
• La monitorización rutinaria de CK tiene poco valor en ausencia de signos o síntomas clínicos 1

Es fundamental instruir a los pacientes para que reporten inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o cambio en el color de la orina durante el tratamiento con estatinas para identificar precozmente posibles complicaciones musculares.