Mecanismo de Acción del Metotrexato en el Ciclo Celular
El metotrexato actúa principalmente en la fase S del ciclo celular, inhibiendo la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) y bloqueando la síntesis de ADN en células en proliferación activa. 1
Mecanismo de acción molecular
El metotrexato funciona a través de varios mecanismos clave:
Inhibición de la dihidrofolato reductasa (DHFR): Impide la reducción de dihidrofolatos a tetrahidrofolatos, que son necesarios como transportadores de grupos de un carbono en la síntesis de nucleótidos de purina y timidilato 1
Inhibición de la síntesis de ADN: Al bloquear la producción de tetrahidrofolatos, interfiere con la síntesis, reparación y replicación celular 1
Inhibición de 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido transformilasa (ATIC): Esto resulta en un aumento de adenosina endógena, que tiene efectos antiinflamatorios 2, 3
Efectos específicos en el ciclo celular
El metotrexato afecta principalmente a las células en diferentes fases del ciclo celular de la siguiente manera:
Fase S (síntesis): Es su principal punto de acción, donde bloquea la síntesis de ADN al inhibir la producción de nucleótidos 4
Fase G1: También puede causar la degeneración de células en fase G1, bloqueando la transición G1-S 4
Efectos en células activadas: En dosis bajas (<25 mg por semana), disminuye la proliferación de células linfoides, ejerciendo un efecto inmunosupresor directo 2
Diferencias según la dosis
Dosis bajas (utilizadas en psoriasis, artritis reumatoide):
Dosis altas (utilizadas en oncología):
Consideraciones clínicas importantes
La administración de ácido fólico reduce los efectos secundarios sin comprometer significativamente la eficacia 2, 3
El metotrexato puede inducir apoptosis de células T activadas, lo que contribuye a sus propiedades inmunosupresoras 5
La poliglutamación del metotrexato aumenta su retención intracelular y potencia su actividad antiinflamatoria 3
El punto de dosificación prolongado en psoriasis se basa en interferir con la fase S prolongada del ciclo celular, ya que los queratinocitos psoriásicos atraviesan el ciclo celular en aproximadamente 7 días 2
Precauciones y manejo de toxicidad
La toxicidad puede afectar múltiples sistemas de órganos, incluyendo médula ósea, hígado, tracto intestinal, riñones, pulmones y piel 6
El rescate con leucovorina (ácido folínico) puede contrarrestar la toxicidad del metotrexato sin comprometer su eficacia terapéutica 6
La monitorización de los recuentos sanguíneos completos es esencial para detectar la supresión de la médula ósea 2
En resumen, el metotrexato es un antagonista del folato que actúa principalmente en la fase S del ciclo celular, interfiriendo con la síntesis de ADN y la proliferación celular, con efectos adicionales en la fase G1 y en la respuesta inmune a través de múltiples mecanismos moleculares.