Mecanismo de acción de la azatioprina
La azatioprina es un profármaco sin actividad inmunosupresora inherente que actúa principalmente a través de sus metabolitos de 6-tioguanina, los cuales compiten con los nucleótidos endógenos en vías bioquímicas celulares, inhibiendo la síntesis de ADN y ARN, y ejerciendo efectos inmunosupresores y citotóxicos. 1
Metabolismo y activación
La azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP) clasificado como un análogo de purina. Tras su administración oral, es rápidamente absorbida y distribuida por todo el organismo, excepto en el sistema nervioso central. 1
El proceso metabólico ocurre en varias etapas:
Conversión inicial: La azatioprina sufre una conversión no enzimática rápida a 6-mercaptopurina (6-MP), su metabolito activo principal, mediante una reacción con tioles biológicos como el glutatión. 1, 2
Metabolismo de 6-MP: La 6-MP se metaboliza por tres vías competitivas: 1
- Vía HPRT: La hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HPRT) convierte la 6-MP en 6-tioinosina 5-monofosfato, que posteriormente se transforma en nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN), los metabolitos activos principales.
- Vía XO: La xantina oxidasa (XO) metaboliza la 6-MP a ácido 6-tioúrico inactivo.
- Vía TPMT: La tiopurina metiltransferasa (TPMT) cataliza la metilación de 6-MP a 6-metilmercaptopurina, un compuesto inactivo.
Mecanismo de acción a nivel celular
El mecanismo exacto de acción de la azatioprina a nivel celular no está completamente dilucidado, pero incluye varios procesos: 1, 3
Inhibición de la síntesis de nucleótidos: Los metabolitos 6-TGN compiten con los nucleótidos endógenos en múltiples vías bioquímicas, interfiriendo con la síntesis de ADN y ARN. 1
Efectos sobre linfocitos T: La azatioprina:
- Inhibe selectivamente la expresión de genes inflamatorios en linfocitos T activados, pero no en quiescentes. 3
- Suprime la proliferación de linfocitos T, especialmente durante la fase de expansión proliferativa de la respuesta inmune. 4
- Inhibe respuestas de cultivo mixto de linfocitos y la generación in vitro de células T citotóxicas. 4
Efectos sobre la inmunidad celular y humoral: 5
- Suprime las hipersensibilidades de tipo celular
- Causa alteraciones variables en la producción de anticuerpos
- Suprime la respuesta inmunológica inflamatoria
- Reduce la hiperplasia de los ganglios linfáticos que precede al inicio de los signos de enfermedad (en modelos animales)
Mecanismo dual: Actúa como un fármaco "dos en uno", proporcionando tanto nucleótidos de 6-tioguanina como metabolitos metilados, contribuyendo ambos a sus efectos antiproliferativos. 6
Efectos sobre el sistema inmunológico
La azatioprina produce varios efectos sobre el sistema inmunológico: 5, 4
- Supresión de células T: Afecta la función de células T, incluyendo la ablación de la supresión de células T.
- Respuestas inmunes alteradas: Los pacientes tratados con azatioprina tienen respuestas subnormales a vacunas, bajo número de células T y fagocitosis anormal por células sanguíneas periféricas.
- Efectos antiinflamatorios: Inhibe la replicación de precursores hematopoyéticos.
- Efectos apoptóticos: Parte de su acción inmunosupresora se debe a una combinación equilibrada de acciones antimetabólicas y proapoptóticas. 6
Consideraciones importantes
Polimorfismo genético: Aproximadamente el 11% de la población tiene baja actividad de TPMT y es vulnerable a la mielosupresión con el tratamiento con azatioprina. Una de cada 300 personas tiene actividad TPMT indetectable y es susceptible a pancitopenia potencialmente mortal. 1
Interacción con alopurinol: La inhibición de la xantina oxidasa por alopurinol produce una disminución del metabolismo de 6-MP a metabolitos inactivos y un aumento de la generación de nucleótidos de 6-tioguanina inmunosupresores, lo que explica esta importante interacción farmacológica. 1
La comprensión del mecanismo de acción de la azatioprina es fundamental para optimizar su uso clínico y minimizar sus efectos adversos, especialmente en pacientes con polimorfismos genéticos que afectan su metabolismo.