Interacciones medicamentosas y alteraciones metabólicas que pueden causar intoxicación por ácido valproico
La intoxicación por ácido valproico puede ser causada principalmente por interacciones con inhibidores del citocromo P450, especialmente medicamentos que compiten por la vía CYP3A4, así como por alteraciones metabólicas que afectan la beta-oxidación mitocondrial.
Interacciones medicamentosas principales
Las interacciones medicamentosas son una causa frecuente de intoxicación por ácido valproico. Estas interacciones pueden ocurrir por varios mecanismos:
1. Inhibidores del metabolismo hepático
- Inhibidores del CYP3A4: El ácido valproico se metaboliza principalmente por el sistema citocromo P450, específicamente CYP3A4 1
- Medicamentos específicos que pueden aumentar los niveles de valproato:
- Macrólidos (eritromicina, claritromicina)
- Antifúngicos imidazólicos (fluconazol, itraconazol)
- Inhibidores de la proteasa
- Cimetidina
- Cloranfenicol 1
2. Desplazamiento de la unión a proteínas
- El ácido valproico está altamente unido a proteínas plasmáticas (87-95%)
- Los salicilatos y ácidos grasos libres pueden desplazar al valproato de su unión proteica, aumentando la fracción libre y potencialmente tóxica 2
- Este desplazamiento aumenta la concentración de fármaco libre activo, pudiendo provocar toxicidad
3. Competencia por vías de eliminación
- Fármacos que utilizan las mismas vías de glucuronidación hepática pueden competir con el valproato
- Medicamentos como lamotrigina pueden ver aumentados sus niveles cuando se administran con valproato 1
Alteraciones metabólicas que predisponen a la intoxicación
1. Alteraciones en la beta-oxidación mitocondrial
- El ácido valproico inhibe la beta-oxidación de ácidos grasos en la mitocondria
- Condiciones que ya comprometen esta vía pueden predisponer a toxicidad:
- Desnutrición y ayuno prolongado
- Trastornos metabólicos congénitos
- Enfermedades mitocondriales 3
2. Alteraciones en el ciclo de la urea
- El valproato puede causar hiperamonemia por inhibición de enzimas del ciclo de la urea
- Pacientes con deficiencias enzimáticas subclínicas del ciclo de la urea tienen mayor riesgo 4
- La administración concomitante de topiramato puede exacerbar la hiperamonemia 4
3. Disfunción hepática preexistente
- Pacientes con enfermedad hepática tienen capacidad reducida para metabolizar el valproato
- El uso concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos aumenta el riesgo 3
Monitorización y prevención de la intoxicación
Monitorización recomendada
- Niveles séricos de valproato: El rango terapéutico es 50-100 mg/L; niveles >100 mg/L aumentan el riesgo de toxicidad 5
- Pruebas de función hepática: Monitorizar ALT, AST, bilirrubina y tiempo de protrombina
- Niveles de amonio: La hiperamonemia es un indicador temprano de toxicidad 4
- Hemograma completo: Para detectar alteraciones hematológicas 5
Signos de alarma de intoxicación
- Alteraciones neurológicas (somnolencia, confusión, coma)
- Vómitos persistentes
- Hiperamonemia (>50 μmol/L)
- Elevación de enzimas hepáticas
- Acidosis metabólica 6
Manejo de la intoxicación por ácido valproico
Medidas inmediatas
- Suspensión del fármaco
- Soporte respiratorio si hay depresión del SNC
- Monitorización de niveles séricos de valproato y amonio
- Administración de L-carnitina (100 mg/kg/día) para mejorar la beta-oxidación mitocondrial 7
Técnicas de eliminación extracorpórea
- Hemodiálisis en casos graves (niveles >850 mg/L) o con deterioro neurológico progresivo
- La hemodiálisis es eficaz para eliminar tanto el valproato como el amonio 6, 8
Poblaciones de alto riesgo
- Niños menores de 2 años
- Pacientes con trastornos mitocondriales (especialmente mutaciones POLG)
- Pacientes con polifarmacia anticonvulsivante
- Pacientes con desnutrición o bajo peso
- Adultos mayores con función hepática comprometida 4
Es fundamental revisar regularmente las interacciones medicamentosas en pacientes que reciben ácido valproico, especialmente cuando se añaden o retiran otros fármacos del régimen terapéutico, y mantener una vigilancia estrecha de los signos clínicos y bioquímicos de toxicidad.