Rôle de la guanylate cyclase au niveau cardiaque
La guanylate cyclase au niveau cardiaque joue un rôle fondamental dans la régulation cardiovasculaire en catalysant la conversion du GTP en GMPc, un second messager qui induit la vasodilatation, réduit la rigidité myocardique et améliore la fonction cardiaque globale.
Formes et localisation de la guanylate cyclase
La guanylate cyclase existe sous deux formes principales dans le système cardiovasculaire 1:
- Guanylate cyclase soluble (GCs): forme cytosolique, principalement activée par le monoxyde d'azote (NO)
- Guanylate cyclase particulaire: forme membranaire, activée par les peptides natriurétiques
Ces enzymes sont fortement exprimées dans les cellules musculaires lisses vasculaires, les cardiomyocytes et l'endothélium vasculaire.
Mécanismes d'action cardiaque
1. Voie NO-GCs-GMPc
La guanylate cyclase soluble est le principal récepteur du monoxyde d'azote (NO) au niveau cardiaque. Son activation entraîne:
- Conversion du GTP en GMPc
- Activation de la protéine kinase G (PKG)
- Diminution du calcium intracellulaire
- Relaxation du muscle lisse vasculaire
- Vasodilatation coronaire et systémique 2
2. Effets sur la fonction diastolique
La voie NO-GCs-GMPc joue un rôle crucial dans l'amélioration de la fonction diastolique:
- Réduction de la rigidité myocardique passive
- Augmentation de la compliance de la titine (protéine sarcomérique) par phosphorylation des domaines N2B et PEVK 3
- Diminution de la fibrose myocardique et du remodelage cardiaque 4
3. Protection contre les lésions d'ischémie-reperfusion
L'activation de la guanylate cyclase a démontré des effets cardioprotecteurs:
- Réduction du stress oxydatif
- Diminution de la libération d'enzymes intracellulaires
- Amélioration de la relaxation cardiaque
- Atténuation des lésions histopathologiques lors d'infarctus expérimentaux 5
Applications thérapeutiques
1. Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (ICFEr)
Les stimulateurs de la guanylate cyclase soluble, comme le vériciguat, ont montré des bénéfices dans l'ICFEr:
- Réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque et de la mortalité cardiovasculaire chez les patients à haut risque 3
- Amélioration des paramètres hémodynamiques (pression auriculaire droite, pression artérielle pulmonaire, index cardiaque) 3
L'ACC/AHA/HFSA recommande: Chez certains patients à haut risque atteints d'ICFEr avec aggravation récente de l'insuffisance cardiaque déjà sous traitement médical optimal, un stimulateur oral de la guanylate cyclase soluble (vériciguat) peut être envisagé pour réduire les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la mortalité cardiovasculaire 3.
2. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Les modulateurs de la guanylate cyclase sont efficaces dans l'HTAP:
- Le riociguat (stimulateur de la GCs) améliore la capacité d'exercice, les paramètres hémodynamiques et la qualité de vie 3
- Diminution des résistances vasculaires pulmonaires
- Augmentation du débit cardiaque
3. Hypertension artérielle systémique et remodelage cardiovasculaire
La stimulation de la GCs a montré des effets bénéfiques sur le remodelage cardiovasculaire:
- Atténuation de la fibrose ventriculaire gauche
- Réduction de l'accumulation de collagène péri-vasculaire et interstitiel
- Diminution du nombre de fibroblastes activés autour des artères coronaires
- Régulation négative de l'expression génique du collagène de type 1 et du TGF-β1 4
Cibles thérapeutiques émergentes
La voie de la guanylate cyclase représente une cible thérapeutique importante:
- Les stimulateurs de la GCs (comme le vériciguat) se lient à un site régulateur sur la sous-unité alpha de la GCs et stimulent l'enzyme en synergie avec le NO 2
- Les activateurs de la GCs peuvent activer les formes de GCs insensibles au NO, offrant un potentiel thérapeutique supplémentaire 6
Points importants à retenir
- La guanylate cyclase joue un rôle central dans la régulation de la fonction cardiaque via la production de GMPc
- Son activation améliore la fonction diastolique en réduisant la rigidité myocardique
- Les stimulateurs de la guanylate cyclase soluble représentent une nouvelle approche thérapeutique pour l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite
- L'activation pharmacologique de la GCs protège contre les lésions d'ischémie et le remodelage cardiovasculaire pathologique
La modulation de la voie de la guanylate cyclase continue d'être explorée comme stratégie thérapeutique prometteuse pour diverses pathologies cardiovasculaires, notamment l'insuffisance cardiaque, l'hypertension artérielle pulmonaire et les maladies ischémiques.