What is the pathophysiology and diagnosis of Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)?

Fisiopatología y Diagnóstico de la Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC)

La Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) es un trastorno genético autosómico recesivo causado principalmente por deficiencias enzimáticas en la vía de síntesis de esteroides adrenales, siendo la deficiencia de 21-hidroxilasa la forma más común, que resulta en insuficiencia suprarrenal y exceso de andrógenos. 1

Fisiopatología

Mecanismo Básico

• La HSC es causada por mutaciones en genes que codifican enzimas involucradas en la síntesis de cortisol
• La deficiencia más común (95% de los casos) afecta la enzima 21-hidroxilasa (CYP21A2) 2
• La ausencia o disminución en la síntesis de cortisol provoca:
  • Aumento de ACTH por retroalimentación negativa
  • Hiperplasia de las glándulas suprarrenales
  • Acumulación de precursores esteroideos
  • Desviación hacia la producción excesiva de andrógenos 3, 1

Genética

• Trastorno autosómico recesivo
• Más de 50 mutaciones identificadas en el gen CYP21A2, pero solo 10 mutaciones representan aproximadamente el 95% de los alelos afectados 4
• Muchas mutaciones son conversiones génicas que surgen por transferencia de secuencias entre el pseudogen CYP21 no funcional y el gen CYP21 activo 4
• La correlación genotipo-fenotipo es generalmente buena 4

Clasificación Clínica

1. HSC Clásica con pérdida salina:

   • Deficiencia enzimática severa
   • Déficit de cortisol y aldosterona
   • Virilización prenatal en niñas 46,XX
   • Crisis suprarrenal potencialmente mortal

2. HSC Clásica virilizante simple:

   • Deficiencia enzimática moderada
   • Déficit de cortisol sin pérdida salina significativa
   • Virilización prenatal en niñas 46,XX

3. HSC No Clásica:

   • Deficiencia enzimática leve
   • Sin virilización prenatal
   • Manifestaciones de hiperandrogenismo postnatal 2, 1

Diagnóstico

Presentación Clínica

HSC Clásica:

• Recién nacidos:

  • Ambigüedad genital en niñas 46,XX
  • Crisis suprarrenal (vómitos, deshidratación, hipotensión, shock) en casos con pérdida salina
  • Hiperpigmentación (debido a elevación de ACTH)

• Niños y adolescentes:

  • Pubertad precoz periférica
  • Aceleración del crecimiento lineal
  • Maduración ósea avanzada
  • Talla final disminuida 2

HSC No Clásica:

• Niños:

  • Desarrollo prematuro de vello púbico
  • Aceleración del crecimiento
  • Acné severo

• Mujeres adultas:

  • Hirsutismo
  • Acné
  • Irregularidades menstruales
  • Infertilidad
  • Síndrome de ovario poliquístico

• Hombres adultos:

  • Oligozoospermia
  • Infertilidad
  • Crecimiento temprano de barba 2

Evaluación Diagnóstica

Pruebas Hormonales:

• Medición basal de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP):

  • Elevada en HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa
  • Valores >10,000 ng/dL sugieren forma clásica
  • Valores entre rangos normales y clásicos sugieren forma no clásica 2

• Prueba de estimulación con ACTH (cosintropina):

  • Administración de 0.25 mg de cosintropina IM o IV
  • Medición de cortisol a los 30 y/o 60 minutos
  • Respuesta normal: cortisol >550 nmol/L
  • Útil para confirmar insuficiencia suprarrenal y para pacientes en riesgo 5

• Otros marcadores bioquímicos:

  • Andrógenos elevados (testosterona, androstenediona)
  • 11-oxoandrógenos (particularmente 11-cetotestosterona) 3
  • Electrolitos séricos (hiponatremia, hiperpotasemia en formas con pérdida salina)
  • ACTH elevada 5

Diagnóstico Genético:

• Análisis molecular del gen CYP21A2:
  • Confirma el diagnóstico
  • Identifica portadores
  • Permite correlación genotipo-fenotipo
  • Facilita el asesoramiento genético
  • Esencial para diagnóstico prenatal 4

Diagnóstico Diferencial:

• Insuficiencia suprarrenal de otras causas
• Síndrome de Cushing
• Tumores productores de andrógenos
• Síndrome de ovario poliquístico 5

Algoritmo Diagnóstico

1. Sospecha clínica basada en:

   • Ambigüedad genital en recién nacidas
   • Crisis suprarrenal en neonatos
   • Signos de hiperandrogenismo en niños o adultos

2. Evaluación hormonal inicial:

   • 17-OHP basal (preferiblemente por la mañana)
   • Electrolitos séricos
   • ACTH y cortisol

3. Si 17-OHP está elevada:

   • Realizar prueba de estimulación con ACTH si el diagnóstico no es claro
   • Análisis molecular del gen CYP21A2

4. Si se confirma el diagnóstico:

   • Determinar subtipo (clásica con pérdida salina, virilizante simple o no clásica)
   • Evaluar a los padres para detectar portadores
   • Considerar asesoramiento genético 5, 4

Consideraciones Importantes

• El diagnóstico temprano es crucial para prevenir crisis suprarrenales potencialmente mortales
• En casos de sospecha de crisis suprarrenal, el tratamiento con hidrocortisona intravenosa debe iniciarse inmediatamente, sin esperar la confirmación diagnóstica 5
• La HSC no clásica es el trastorno autosómico recesivo más común en humanos, con mayor frecuencia en judíos asquenazíes (1/27) 2
• El cribado neonatal ha mejorado significativamente la detección temprana de la HSC clásica 1
• El diagnóstico molecular es particularmente valioso para el diagnóstico prenatal de la HSC clásica 4

La comprensión de la fisiopatología y el diagnóstico preciso de la HSC son fundamentales para un manejo adecuado que prevenga complicaciones a corto y largo plazo, mejorando así la calidad de vida y reduciendo la mortalidad en estos pacientes.