What are the causes of Cushing's disease?

Causas de la Enfermedad de Cushing

La enfermedad de Cushing es causada principalmente por un adenoma hipofisario secretor de ACTH, siendo esta la forma más común del síndrome de Cushing dependiente de ACTH, representando el 75-80% de los casos en niños y adolescentes y entre 49-71% en adultos. 1

Clasificación etiológica del síndrome de Cushing

1. Síndrome de Cushing ACTH-dependiente

• Enfermedad de Cushing (origen hipofisario)

  • Causada por un adenoma hipofisario secretor de ACTH (corticotropo) 1
  • Representa la causa más frecuente de síndrome de Cushing endógeno 1
  • Los microadenomas son la presentación más común (98% de los casos), con diámetros frecuentemente ≤2 mm 1
  • Los macroadenomas son raros (2-5% en niños y adolescentes vs 10% en adultos) 1

• Síndrome de Cushing ectópico

  • Causado por tumores no hipofisarios que secretan ACTH 1
  • Localizaciones más frecuentes: pulmón, timo, páncreas e intestino 1
  • Pueden ser tumores neuroendocrinos bien diferenciados (como carcinoides bronquiales) o pobremente diferenciados (como cáncer pulmonar de células pequeñas) 2

2. Síndrome de Cushing ACTH-independiente

• Adenoma adrenal

  • Tumor benigno de la corteza suprarrenal que produce cortisol de forma autónoma 1
  • No produce ACTH 1
  • Tratamiento mediante adrenalectomía laparoscópica 1

• Carcinoma adrenal

  • Tumor maligno de la corteza suprarrenal 1
  • Sospecha cuando el tumor es mayor de 5 cm o presenta márgenes irregulares y/o invasión local 1
  • No produce ACTH 1
  • Requiere cirugía abdominal con adrenalectomía extendida 2

• Hiperplasia adrenal bilateral macronodular

  • Causa rara de síndrome de Cushing ACTH-independiente 1
  • Caracterizada por producción simétrica o asimétrica de cortisol 1
  • El tratamiento depende de si la producción de cortisol es simétrica (tratamiento médico) o asimétrica (adrenalectomía unilateral del lado más activo) 1

3. Síndrome de Cushing exógeno (iatrogénico)

• Uso prolongado de glucocorticoides
  • Causa más frecuente de síndrome de Cushing en general 2
  • Ocurre con dosis superiores a 7,5 mg de prednisona diaria por tiempo prolongado 2

Características epidemiológicas

• La enfermedad de Cushing es rara, con una incidencia aproximada de 0,5 nuevos pacientes por millón de habitantes por año 1
• En niños y adolescentes, existe un predominio masculino (63% de los casos), mientras que en adultos predomina en mujeres (79%) 1
• Los niños varones tienden a presentar enfermedad más agresiva con IMC elevado, menor estatura y niveles más altos de ACTH plasmática 1

Complicaciones y comorbilidades

• Hipertensión, hiperglucemia, hipopotasemia y atrofia muscular 1, 3
• Aumento del riesgo cardiovascular que puede persistir incluso después de la remisión a largo plazo 3
• Alteraciones cognitivas y del estado de ánimo que pueden ser irreversibles 3
• Osteoporosis y fracturas, especialmente vertebrales 3
• Aumento de la mortalidad por embolia pulmonar, infección, infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares 4

Consideraciones diagnósticas

• El diagnóstico se basa en tres pruebas principales: prueba de supresión con dexametasona, cortisol libre urinario de 24 horas y cortisol salival o sérico nocturno 1
• Los niveles elevados de ACTH indican que el exceso de cortisol no proviene de la glándula adrenal 1
• El muestreo bilateral de senos petrosos inferiores (BSIPSS) es útil para confirmar una fuente central de exceso de ACTH cuando no se identifica un adenoma en la RM hipofisaria 1

Tratamiento

• La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de primera línea para la enfermedad de Cushing 5
• En caso de persistencia o recurrencia, las opciones incluyen radioterapia hipofisaria, cirugía adrenal y/o terapia médica 5
• La terapia médica incluye inhibidores de la esteroidogénesis como ketoconazol y mitotane 1
• La adrenalectomía bilateral es recomendada para casos de síndrome de Cushing ectópico cuando el tumor primario es irresecable 1

Puntos clave para recordar

• La enfermedad de Cushing es la causa más frecuente de síndrome de Cushing endógeno 1
• Es importante diferenciar entre las causas ACTH-dependientes y ACTH-independientes para un tratamiento adecuado 1
• El tratamiento quirúrgico es la primera opción en la mayoría de los casos 5
• A pesar de la normalización de los niveles de cortisol, algunas comorbilidades pueden persistir y requerir seguimiento a largo plazo 3