Fisiopatología de la Angiopatía Amiloide Cerebral
La angiopatía amiloide cerebral (AAC) se caracteriza por el depósito de péptido β-amiloide en las paredes de arterias, arteriolas y capilares de las leptomeninges y la corteza cerebral, lo que provoca alteraciones vasculares que conducen a hemorragias lobares, isquemia cerebral y deterioro cognitivo.1
Mecanismos patofisiológicos fundamentales
Depósito de amiloide y alteraciones vasculares
- El depósito de β-amiloide (Aβ) ocurre principalmente en la media y adventicia de pequeñas arterias y capilares de las leptomeninges y la corteza cerebral 2
- El amiloide se acumula formando una configuración de lámina β-plegada, con birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada tras tinción con rojo Congo, estructura fibrilar y alta insolubilidad 3
- La AAC afecta predominantemente a territorios lobares (corteza cerebral y hemisferios cerebelosos), a diferencia de la arterioesclerosis que afecta territorios profundos 4
Degeneración vascular y pérdida de integridad estructural
- El depósito de Aβ en las paredes vasculares provoca degeneración de los componentes vasculares normales, evidenciado por la pérdida de células musculares lisas 5, 6
- Estudios recientes demuestran que el volumen de músculo liso vascular se reduce aproximadamente un 80% en arteriolas con AAC severa y un 60% en casos con AAC leve/moderada 6
- La pérdida de músculo liso vascular correlaciona con un aumento del diámetro arteriolar y mayor variabilidad del mismo, sugiriendo que esta pérdida contribuye a la laxitud arteriolar 6
Alteraciones en la rigidez vascular
- La microscopía de fuerza atómica ha demostrado que las paredes arteriolares con AAC son más de 400% más rígidas que aquellas sin AAC 6
- Este aumento de rigidez se debe probablemente a los efectos combinados de:
- Reemplazo del músculo liso vascular por β-amiloide
- Entrecruzamiento de matrices extracelulares por la enzima lisil oxidasa (LOX)
- Posible fibrosis vascular 6
Mecanismos de acumulación de amiloide
- La AAC resulta de un desequilibrio entre la producción y la eliminación de Aβ 1
- El movimiento rápido de amiloide desde las placas parenquimatosas hacia el espacio perivascular puede provocar un "bloqueo de drenaje" que conduce a cambios excesivos de fluidos 4
- La incorporación de amiloide en las paredes de los vasos cerebrales puede aumentar la fragilidad vascular y la permeabilidad 4
Factores genéticos asociados
- El alelo apoliproteína E ε4 (APOE ε4) está asociado con mayor carga de amiloide vascular 4
- Los portadores de APOE ε4 tienen mayor carga de amiloide vascular que los no portadores 4
- Los genotipos de apolipoproteína E que contienen los alelos ε2 o ε4 son factores de riesgo primarios para AAC 4
Manifestaciones clínicas y complicaciones
Hemorragia intracerebral
- La AAC es una causa principal de hemorragia intracerebral lobar en ancianos 2, 3
- En sitios de microhemorragia, el Aβ está consistentemente presente, aunque la morfología de los depósitos cambia de la forma típica de anillo organizado a fragmentos con contornos afilados con marcada dilatación del vaso 6
Deterioro cognitivo
- La AAC contribuye significativamente al deterioro cognitivo y demencia en ancianos 5, 2
- La AAC está asociada con deterioro cognitivo y demencia en pacientes mayores, lo que podría sugerir una patogénesis compartida 4
Alteraciones en neuroimagen
- La AAC está asociada con alta prevalencia de marcadores de enfermedad de pequeños vasos en resonancia magnética, incluyendo microhemorragias cerebrales e hiperintensidades de la sustancia blanca 2
- Estudios de imagen con PET amiloide en pacientes con AAC han sugerido que las microhemorragias son más probables en regiones con alta carga de amiloide 4
Relación con otras patologías
Asociación con Enfermedad de Alzheimer
- La AAC avanzada está presente en aproximadamente 1/4 de los cerebros con Enfermedad de Alzheimer (EA), pero menos de la mitad de los casos de AAC cumplen criterios patológicos para EA 2
- La AAC y la EA comparten mecanismos patogénicos relacionados con el metabolismo anormal del β-amiloide, aunque representan entidades distintas 3, 1
Formas esporádicas vs hereditarias
- La mayoría de los casos de AAC ocurren en formas esporádicas 3
- En formas hereditarias menos comunes, una variante de proteína mutada o proteína precursora se metaboliza anormalmente por vías proteolíticas como consecuencia de mutaciones genéticas específicas, y se acumula como amiloide 3
Consideraciones terapéuticas y de manejo
Riesgos asociados con anticoagulantes
- El uso de antagonistas de vitamina K está asociado con un aumento de dos veces en el riesgo de hemorragia intracerebral, en contraste con el uso de anticoagulantes orales directos 4
- Los pacientes con AAC tienen mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas con terapias antitrombóticas 4
Enfoque terapéutico potencial
- La restauración de las propiedades fisiológicas de la matriz extracelular en arterias penetrantes podría representar una estrategia terapéutica novedosa para la AAC 6
- La comprensión de los mecanismos exactos que conducen a la ruptura vascular en estos casos es fundamental para identificar biomarcadores confiables y desarrollar opciones de tratamiento específicas para la enfermedad 3