What is Spinal Muscular Atrophy (SMA)?

Atrofia Muscular Espinal (AME): Qué es y cómo se maneja

La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular hereditaria autosómica recesiva caracterizada por la degeneración de las neuronas motoras inferiores en la médula espinal y núcleos del tronco cerebral, lo que provoca debilidad muscular progresiva y atrofia. Esta condición es causada por mutaciones o deleciones homocigóticas del gen de supervivencia de la neurona motora 1 (SMN1) 1.

Epidemiología y Genética

• La AME afecta aproximadamente a 1 de cada 6,000-10,000 nacidos vivos y es la causa genética más común de mortalidad infantil 2.
• La frecuencia de portadores es de 1 en 40-50 personas, lo que la convierte en el segundo trastorno autosómico recesivo más común 3.
• La enfermedad es causada por la pérdida homocigótica de función del gen SMN1 en el cromosoma 5q13, mientras que la gravedad clínica está modulada por el número de copias del gen SMN2 3.
• La mutación más común (95% de sensibilidad diagnóstica) es la deleción homocigótica del exón 7 del gen SMN1 1.

Fisiopatología

• La proteína SMN es ubicua en las células humanas y desempeña múltiples funciones, desde el ensamblaje del spliceosoma hasta la autofagia, el metabolismo del ARN, la transducción de señales y la reparación del ADN 4.
• Las células del asta anterior de la médula espinal son particularmente vulnerables a la disminución de los niveles de proteína SMN 4.
• El gen SMN2 produce solo una fracción del transcrito funcional de SMN, lo que explica por qué no puede compensar completamente la pérdida de SMN1 4.

Clasificación Clínica

La AME se clasifica en cuatro tipos principales según la edad de inicio y la función motora alcanzada:

• Tipo I (Werdnig-Hoffmann): Forma infantil grave con inicio antes de los 6 meses, incapacidad para sentarse sin apoyo y alta mortalidad en el primer año de vida 1.
• Tipo II: Inicio entre 6-18 meses, los pacientes pueden sentarse pero no caminar de forma independiente 1.
• Tipo III (Kugelberg-Welander): Inicio después de los 18 meses, los pacientes logran caminar de forma independiente 1.
• Tipo IV: Inicio en la edad adulta, con debilidad muscular proximal progresiva más leve 1.

Manifestaciones Clínicas

• Debilidad muscular simétrica progresiva que predomina en los músculos proximales de las extremidades 1.
• Hipotonía generalizada, más severa en las formas de inicio temprano 1.
• Compromiso respiratorio variable según el tipo, siendo más grave en el tipo I 5.
• Dificultades para la alimentación y deglución, especialmente en las formas más graves 5.
• La función cognitiva generalmente se mantiene normal 6.

Diagnóstico

• El diagnóstico se basa en la presentación clínica y se confirma mediante pruebas genéticas 3.
• La prueba diagnóstica demuestra en la mayoría de los pacientes la deleción homocigótica del gen SMN1, generalmente mostrando la ausencia del exón 7 del SMN1 1.
• El número de copias de SMN2 es un factor predictivo esencial de la gravedad clínica 3.
• El diagnóstico diferencial debe considerar otros trastornos neuromusculares que se manifiestan como hipotonía infantil o debilidad de la cintura escapular y pélvica 1.

Tratamiento

Actualmente existen tres tratamientos aprobados por la FDA para la AME:

• Nusinersen (Spinraza): Oligonucleótido antisentido que altera el splicing del transcrito de SMN2 para aumentar los niveles de expresión de la proteína SMN 4.
• Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma): Terapia génica que utiliza un vector viral adeno-asociado serotipo 9 para proporcionar una copia funcional del gen SMN1 4.
• Risdiplam (Evrysdi): Modificador del splicing de SMN2 indicado para el tratamiento de la AME en pacientes pediátricos y adultos 7. Actúa aumentando la inclusión del exón 7 en los transcritos de ARNm de SMN2 y la producción de proteína SMN completa 7.

Manejo Multidisciplinario

• El seguimiento debe ser coordinado por un experto en trastornos neuromusculares capaz de planificar una intervención multidisciplinaria 1.
• El manejo incluye cuidados respiratorios, gastroenterológicos/nutricionales y ortopédicos 1.
• Es fundamental la evaluación regular de las deficiencias musculoesqueléticas, déficits funcionales y niveles de discapacidad 6.
• El soporte nutricional es crucial, ya que muchos pacientes con AME luchan contra la malnutrición 6.
• Los estudios han demostrado que una dieta específica y el consumo de fibra dietética son esenciales para mantener la buena salud en pacientes con AME 6.

Consideraciones Especiales

• El diagnóstico prenatal debe ofrecerse a parejas que previamente han tenido un hijo afectado con AME (riesgo de recurrencia del 25%) 1.
• El cribado neonatal para la AME ha demostrado ser exitoso al permitir que los bebés sean tratados antes de la pérdida de neuronas motoras, lo que resulta en mejores resultados clínicos 3.
• Al determinar un plan de tratamiento para adolescentes o adultos con AME, se deben considerar factores como la calidad de vida, la carga frente al beneficio del tratamiento y los problemas reproductivos 5.

Pronóstico

El pronóstico depende de la gravedad fenotípica, variando desde una alta mortalidad en el primer año para la AME tipo I hasta una mortalidad nula para las formas crónicas y de inicio tardío 1. Sin embargo, los nuevos tratamientos están cambiando significativamente el curso natural de la enfermedad 2.