Fisiopatología del Síndrome de Alport
El Síndrome de Alport es un trastorno genético caracterizado por mutaciones en los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5, que resultan en una deposición defectuosa de los protómeros de colágeno IV α3α4α5 en las membranas basales del glomérulo renal, la cóclea del oído y estructuras oculares, causando fallo renal progresivo, pérdida auditiva y anomalías oculares. 1
Bases Genéticas
El Síndrome de Alport se clasifica según su patrón de herencia en: ligado al cromosoma X (XLAS) causado por variantes patogénicas en COL4A5 (80% de los casos), autosómico recesivo (ARAS) por mutaciones en COL4A3 o COL4A4 (15% de los casos), y autosómico dominante (ADAS) también por mutaciones en COL4A3 o COL4A4 (5% de los casos) 2
Las mutaciones en estos genes afectan la estructura y función del colágeno tipo IV, componente esencial de las membranas basales 1, 3
El conjunto de variantes patogénicas en los genes COL4A3-5, independientemente del modo de herencia, con o sin características sindrómicas, se define mejor como "trastorno del espectro Alport" 1
Alteraciones Estructurales
Las mutaciones genéticas provocan anomalías en el colágeno de la membrana basal, componente crucial en el proceso de filtración renal 3
La deposición defectuosa de los protómeros de colágeno IV α3α4α5 ocurre en las membranas basales del glomérulo renal, la cóclea del oído interno y estructuras oculares (córnea, cápsula del cristalino y retina) 1
Histológicamente, se observa adelgazamiento o división de la membrana basal glomerular (MBG) 4
Manifestaciones Renales
La fisiopatología renal incluye hematuria, proteinuria e insuficiencia renal progresiva 4
El daño a la membrana basal glomerular altera la filtración normal, permitiendo el paso de eritrocitos (hematuria) y proteínas (proteinuria) 3
La progresión del daño renal eventualmente conduce a enfermedad renal crónica y potencialmente a enfermedad renal terminal que requiere diálisis o trasplante 3
Manifestaciones Auditivas
La pérdida auditiva neurosensorial se debe a alteraciones en la membrana basal de la cóclea 1
La afectación coclear causa pérdida auditiva de tonos altos (agudos) 4
El Síndrome de Alport está incluido entre los síndromes asociados con pérdida auditiva progresiva o de aparición tardía 4
Manifestaciones Oculares
Las anomalías oculares incluyen lenticonus anterior (cambios en el cristalino) que pueden causar problemas de visión 3
También pueden verse afectadas la córnea y la retina debido a la alteración en la deposición de colágeno tipo IV 1
Factores que Influyen en la Progresión
El curso clínico y pronóstico es altamente variable, influenciado por:
- Género (los hombres con XLAS suelen tener manifestaciones más graves)
- Modo de herencia
- Gen(es) afectado(s)
- Tipo de mutación genética
- Modificadores genéticos 1
La interacción de múltiples mutaciones puede resultar en una presentación más severa o de inicio más temprano, como se ha documentado en casos con mutaciones concurrentes en COL4A5 y MYH9 5
Consideraciones Diagnósticas
El diagnóstico se basa en hallazgos clínicos, historia familiar, biopsia renal y pruebas genéticas 6
Las pruebas genéticas son fundamentales para confirmar el diagnóstico e identificar a los miembros de la familia afectados 3
Es crucial distinguir el Síndrome de Alport de otras enfermedades con manifestaciones similares, como la enfermedad de membrana basal delgada (TBM) y la nefropatía por IgA 4
Implicaciones para el Manejo
El manejo requiere un enfoque multidisciplinario que incluye nefrólogos, consejeros genéticos, audiólogos, oftalmólogos, médicos de trasplante y otros profesionales de la salud 7
La detección temprana y la intervención pueden mejorar los resultados y la calidad de vida de las personas con Síndrome de Alport 3
El monitoreo regular de la función renal, presión arterial y el uso de medicamentos para controlar la hipertensión son aspectos cruciales del plan de manejo 3