Efectos de Dosis Altas de Alopurinol
Las dosis altas de alopurinol pueden provocar reacciones graves de hipersensibilidad potencialmente mortales, con una tasa de mortalidad del 20-25%, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, donde el metabolito oxipurinol se acumula en niveles tóxicos. 1
Reacciones Adversas Graves
- El síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (AHS) es una reacción adversa devastadora con una tasa de mortalidad del 25%, que puede manifestarse como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), y reacciones cutáneas adversas graves (SCAR) 1
- La incidencia estimada de AHS es aproximadamente 1:1000 en EE.UU. 1
- Las características clínicas comunes incluyen: erupción cutánea eritematosa, eosinofilia, hepatitis y función renal reducida 1
Factores de Riesgo para Reacciones Graves
- Insuficiencia renal: La función renal deteriorada resulta en una disminución del aclaramiento y niveles séricos más altos de oxipurinol (metabolito activo), lo que aumenta significativamente el riesgo de reacciones graves (OR 8.0) 2
- Dosis altas: Dosis de 300 mg/día o más están asociadas con un mayor riesgo de SCAR (OR 1.72) 3
- Factores genéticos: La presencia del alelo HLA-B*58:01 aumenta dramáticamente el riesgo de hipersensibilidad al alopurinol, con razones de riesgo de varios cientos 1
- Edad avanzada: Pacientes de 65 años o más tienen mayor riesgo (OR 1.31) 3
- Sexo femenino: Las mujeres tienen mayor riesgo de desarrollar SCAR (OR 1.54) 3
- Uso concomitante de tiazidas 1
Manifestaciones Clínicas de Toxicidad
- Cutáneas: Erupciones maculopapulares generalizadas (79%), síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (14%), dermatitis exfoliativa generalizada (4%) 4
- Sistémicas: Fiebre alta, eosinofilia (recuentos de leucocitos elevados con 20% de eosinófilos) 1
- Hepáticas: Hepatitis, elevación de transaminasas 1, 5
- Renales: Empeoramiento de la función renal 1
- Hematológicas: Eosinofilia 1
Mecanismo de Toxicidad
- El oxipurinol, metabolito activo del alopurinol, se une preferentemente al surco de unión de péptidos del HLA-B*58:01, formando un complejo fármaco-péptido-HLA altamente inmunogénico 1
- En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento de oxipurinol está directamente proporcional al aclaramiento de creatinina (aclaramiento de oxipurinol = 0.22 × aclaramiento de creatinina - 2.87) 6
- La vida media del oxipurinol sérico está inversamente relacionada con el aclaramiento de creatinina renal 6
Recomendaciones para Prevenir Toxicidad
- Dosis inicial baja: Comenzar con no más de 100 mg diarios, y una dosis aún menor (50 mg diarios) en pacientes con ERC estadio 4 o peor 1
- Titulación gradual: Aumentar la dosis gradualmente cada 2-5 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento adecuada 1
- Prueba genética: Considerar la prueba de HLA-B*58:01 antes de iniciar el tratamiento en poblaciones de alto riesgo:
- Monitorización regular: Vigilar signos de hipersensibilidad y otros eventos adversos como prurito, erupción cutánea y elevación de transaminasas hepáticas 1
- Ajuste de dosis en insuficiencia renal: Reducir la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤20 mL/min 5
Tratamiento de las Reacciones de Hipersensibilidad
- El tratamiento del síndrome de hipersensibilidad al alopurinol es principalmente de soporte 1
- Suspender inmediatamente el alopurinol al primer signo de erupción cutánea u otros signos que puedan indicar una reacción de hipersensibilidad 5
- Evitar el uso futuro del medicamento en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad 1
- Considerar corticosteroides sistémicos para controlar las manifestaciones inflamatorias 1
Advertencias Especiales
- Los pacientes con el alelo HLA-B*58:01 positivo deben recibir una alternativa al alopurinol 1
- La acumulación sostenida de niveles altos de oxipurinol después de la retirada del alopurinol se correlaciona con un mal pronóstico 2
- El alopurinol está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción grave a cualquier formulación de alopurinol 5