What are the receptors, cytokines, and roles of macrophages in innate and adaptive immunity?

Receptores, Citocinas e Papel dos Macrófagos na Imunidade Inata e Adaptativa

Os macrófagos são células efetoras do sistema imunológico que desempenham funções cruciais tanto na imunidade inata quanto na adaptativa, através de receptores específicos, liberação de citocinas e interações com outras células imunológicas.

Receptores dos Macrófagos

• Os macrófagos possuem diversos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) que detectam padrões moleculares associados a patógenos, sendo os receptores Toll-like (TLRs) os mais importantes para iniciar respostas imunes 1, 2
• Receptores scavenger, como o SR-A1, são altamente abundantes em macrófagos e reconhecem moléculas derivadas tanto do hospedeiro quanto de microrganismos, participando de processos inflamatórios e anti-inflamatórios 3
• Receptores NOD (como proteínas Nod) controlam a autofagia ao recrutar ATG16L1 para a membrana plasmática no local de entrada bacteriana, influenciando o manuseio bacteriano e a apresentação de antígenos 1
• Receptores para citocinas, como CCR-2 (receptor de MCP-1), são altamente expressos em macrófagos hepáticos durante processos inflamatórios 1
• Receptores de complemento que facilitam a fagocitose de antígenos marcados por fatores do sistema complemento 1, 2

Citocinas Produzidas pelos Macrófagos

• Citocinas pró-inflamatórias:

  • TNF-α: promove extravasamento de leucócitos, induz febre e promove vasodilatação 1
  • IL-1α e IL-1β: iniciam respostas inflamatórias auto-perpetuantes; induzem febre e vasoconstrição/vasodilatação, respectivamente 1
  • IL-6: induz secreção de proteínas de fase aguda, crescimento e maturação de células T e B 1
  • IL-8: recruta neutrófilos para o local da infecção 1
  • IL-12: promove diferenciação de células T naive em Th1; bloqueia angiogênese; ativa células T citotóxicas 1

• Citocinas anti-inflamatórias:

  • IL-10: regula negativamente a atividade pró-inflamatória dos macrófagos em um processo conhecido como "anergy inflamatória" 1
  • TGF-β: promove a mudança para macrófagos alternativamente ativados (M2) e contribui para a resolução da inflamação 1

• Quimiocinas:

  • MCP-1 (Proteína quimioatraente de monócitos-1): envolvida no tráfego de monócitos; recruta monócitos, macrófagos e células NK 1

Papel na Imunidade Inata

• Os macrófagos patrulham tecidos mucosos e capturam substâncias tanto de forma não específica quanto específica, atuando como primeira linha de defesa contra patógenos 2, 4
• Produzem espécies reativas de oxigênio (ROS), óxido nítrico (NO) e enzimas hidrolíticas para destruir patógenos invasores 1, 5
• Fagocitam bactérias, células mortas, detritos, células tumorais e materiais estranhos, promovendo a homeostase tecidual 6
• Diferenciam-se em macrófagos classicamente ativados (M1) após contato com LPS, TNF-α e IFN-γ, facilitando o aumento da produção de ROS necessária para erradicar efetivamente o invasor 1
• Secretam citocinas pró-inflamatórias que recrutam outras células imunes para o local da infecção 1, 2

Ponte entre Imunidade Inata e Adaptativa

• Os macrófagos atuam como células apresentadoras de antígenos, embora menos potentes que as células dendríticas, processando e apresentando antígenos para células T 2, 4
• Induzem a polarização de células T para o fenótipo Th1, estabelecendo uma resposta inflamatória de longo prazo que inclui imunidade adaptativa 1
• Transportam antígenos do intestino para os linfonodos mesentéricos, onde promovem a indução de células T reguladoras 1
• Secretam citocinas que direcionam as respostas imunes adaptativas, influenciando a diferenciação e função das células T 2

Papel na Imunidade Adaptativa

• Macrófagos intestinais modulam respostas de células T a antígenos luminais, secretando constitutivamente IL-10 e impulsionando a expansão de células T reguladoras (Treg) 1
• Durante a fase de resolução da inflamação, os macrófagos regulam negativamente a produção de mediadores inflamatórios e se diferenciam em macrófagos alternativamente ativados (M2) sob influência de TGF-β e IL-10 1
• Macrófagos M2 apresentam capacidade fagocítica aumentada, visando limpar o tecido de detritos celulares deixados pelo ataque neutrofílico anterior 1
• Participam na fase de remodelação, contribuindo para a maturação do tecido regenerado através da reorganização da matriz extracelular e da vasculatura 1
• Influenciam a tolerância oral, que depende principalmente de uma comunicação finamente ajustada entre imunidade inata (células apresentadoras de antígenos) e adaptativa (células T) 1

Heterogeneidade e Polarização dos Macrófagos

• Os macrófagos teciduais têm fenótipos heterogêneos em diferentes ambientes teciduais 6
• Polarização M1/M2:
  • M1 (classicamente ativados): induzidos por IFN-γ e LPS, produzem citocinas pró-inflamatórias e participam na defesa contra patógenos 1, 7
  • M2 (alternativamente ativados): induzidos por IL-4, IL-13, IL-10 e TGF-β, participam na resolução da inflamação, reparação tecidual e regulação imunológica 1, 7

Origem dos Macrófagos

• Os macrófagos se diferenciam de monócitos derivados de células-tronco hematopoiéticas e de macrófagos do saco vitelino embrionário 6
• Os macrófagos do saco vitelino embrionário dão origem principalmente aos macrófagos teciduais 6
• Os monócitos são recrutados para tecidos inflamados em resposta a MCP-1 e GM-CSF, onde se diferenciam em macrófagos 1

Implicações Clínicas

• Os macrófagos desempenham papel central na regulação de uma ampla variedade de processos, incluindo angiogênese, transformação da matriz extracelular, proliferação de células cancerígenas, metástase e imunossupressão 7
• A compreensão dos mecanismos moleculares e do crosstalk com outros receptores pode fornecer insights para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para modular respostas imunes e imunopatologias 3
• A polarização adequada dos macrófagos é crucial para o equilíbrio entre proteção do hospedeiro e lesão tecidual 6, 7