Beneficios de los Inhibidores de Claudina-18.2 en Cáncer Gástrico
El uso de zolbetuximab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra Claudina-18.2 (CLDN18.2), representa un nuevo estándar de cuidado en pacientes con adenocarcinomas gástricos y de la unión gastroesofágica localmente avanzados o metastásicos que son CLDN18.2-positivos y HER2-negativos, mejorando significativamente la supervivencia cuando se combina con quimioterapia estándar. 1
Mecanismo de acción y fundamento biológico
CLDN18.2 es una isoforma específica de claudina-18 que normalmente se expresa en células epiteliales gástricas diferenciadas como componente de las uniones estrechas, manteniendo la función de barrera, resistencia ácida y polaridad celular 1
Durante la transformación maligna, la pérdida de polaridad celular expone el epítopo de CLDN18.2, haciéndolo más accesible para ser objetivo de anticuerpos intravenosos, lo que convierte a esta proteína en un blanco terapéutico ideal 1
La expresión de CLDN18.2 se mantiene en una proporción significativa de adenocarcinomas gástricos y de la unión gastroesofágica, con aproximadamente un 38.4% de tumores mostrando inmunorreactividad moderada a fuerte en al menos el 75% de las células tumorales 1
Evidencia clínica de eficacia
Los estudios fase III han demostrado que zolbetuximab en combinación con quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidinas más oxaliplatino mejora significativamente la supervivencia en pacientes con adenocarcinoma gástrico CLDN18.2-positivo (≥75% de células tumorales) 2
Basado en estos resultados, zolbetuximab se ha propuesto como un nuevo estándar de cuidado en pacientes con adenocarcinomas gástricos y de la unión gastroesofágica localmente avanzados y metastásicos que son CLDN18.2-positivos y HER2-negativos 1
Actualmente se están investigando posibles sinergias entre la terapia dirigida contra CLDN18.2 y la inmunoterapia 1
Criterios de selección de pacientes
La positividad para CLDN18.2 se define como tinción membranosa moderada a fuerte (2+/3+) en al menos el 75% de las células de adenocarcinoma, siendo este el punto de corte propuesto para el uso clínico de zolbetuximab 1
La evaluación inmunohistoquímica de CLDN18.2 debe realizarse específicamente en el componente invasivo del adenocarcinoma, no en áreas de metaplasia o displasia 1
La expresión de CLDN18.2 muestra alta concordancia entre tumores primarios y sus metástasis, lo que facilita la selección de pacientes incluso cuando solo hay disponible tejido metastásico 1
Consideraciones prácticas para la evaluación de CLDN18.2
La evaluación inmunohistoquímica de CLDN18.2 debe realizarse siguiendo protocolos estandarizados para evitar variables preanalíticas y analíticas que puedan interferir con la interpretación adecuada 1
Los artefactos preanalíticos como electrocauterización o fijación inadecuada pueden afectar la preservación del antígeno y causar resultados falsos negativos 1
Un informe patológico ideal de expresión de CLDN18.2 debe incluir: tipo de muestra, tiempo de fijación, adecuación de la muestra, clon de anticuerpo utilizado, resultados como porcentaje de células con tinción membranosa moderada/fuerte (2+/3+), e interpretación positiva/negativa según el punto de corte del 75% 1
Perspectivas futuras y desafíos
Además de zolbetuximab, se están investigando otras terapias dirigidas contra CLDN18.2, incluyendo células CAR-T, anticuerpos biespecíficos y conjugados anticuerpo-fármaco 2, 3
Comprender cómo dirigirse a CLDN18.2 según el nivel de expresión (alto, moderado, bajo) será clave para el éxito en esta área 2
Quedan preguntas por resolver sobre patrones de resistencia, pérdida de expresión de CLDN18.2, papel en entornos refractarios y posible rol en enfermedad localizada 2
La expresión de CLDN18.2 también se ha observado en otros tumores como adenocarcinomas pancreáticos, ováricos y pulmonares, lo que sugiere posibles aplicaciones terapéuticas más amplias 3, 4