Mecanismo de acción del trastuzumab
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con alta afinidad al dominio extracelular del receptor HER2, inhibiendo la proliferación de células tumorales que sobreexpresan este receptor y activando mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Mecanismo de acción principal
El trastuzumab se dirige específicamente al receptor HER2 (también conocido como c-erbB2), una proteína transmembrana de 185 kDa estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico 1.
HER2 es un proto-oncogén que se encuentra amplificado y sobreexpresado en aproximadamente 15-30% de los cánceres de mama de reciente diagnóstico y está asociado con un comportamiento más agresivo del tumor 2.
El trastuzumab se une con alta afinidad al dominio extracelular del receptor HER2, bloqueando la señalización HER2-HER4 y sus vías de señalización posteriores 2.
Efectos celulares y moleculares
Inhibe la dimerización del receptor HER2 dependiente de ligando y su señalización posterior, lo que bloquea una importante vía de protección celular y promoción del crecimiento en el miocardio 2.
Actúa como mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), ejerciéndose preferentemente en células cancerosas que sobreexpresan HER2 en comparación con células cancerosas que no sobreexpresan HER2 1.
In vitro e in vivo, el trastuzumab ha demostrado inhibir la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2 1, 3.
Diferencias con otros agentes anti-HER2
A diferencia de lapatinib (un inhibidor de tirosina quinasa dual HER1/HER2), el trastuzumab reduce la actividad de la proteína quinasa AMP y disminuye la cantidad de ATP disponible para el miocito, lo que puede explicar las diferencias en el riesgo cardiovascular entre ambos fármacos 2.
El pertuzumab, otro anticuerpo monoclonal anti-HER2, se une a un epítopo diferente del receptor HER2 y tiene mecanismos de acción complementarios al trastuzumab. Cuando se administran juntos, proporcionan un mayor efecto antitumoral general que cualquiera de ellos por separado 2.
Efectos en células tumorales HER2-positivas
El trastuzumab induce respuestas en aproximadamente 15-25% de pacientes seleccionados con cáncer metastásico 2.
Los pacientes con un nivel de sobreexpresión de HER2 de 3+ mediante ensayo inmunohistoquímico (IHC) o un resultado positivo de HER2 mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), se benefician más de la terapia con trastuzumab que aquellos con tumores que sobreexpresan a un nivel de 2+ 3.
Efectos cardiotóxicos y su mecanismo
La cardiotoxicidad inducida por trastuzumab difiere fundamentalmente de la de las antraciclinas; en particular, el trastuzumab no causa pérdida de miocitos 2.
En pacientes con disfunción cardíaca relacionada con trastuzumab, los miocitos aparecen histológicamente normales; los cambios solo pueden verse mediante microscopía electrónica, en consonancia con una miocardiopatía reversible (CRCD Tipo II) 2.
El mecanismo principal para la toxicidad cardíaca inducida por trastuzumab parece ser la inhibición del HER2 del cardiomiocito, una importante vía protectora, promotora del crecimiento y antiapoptótica en el miocito 2.
Consideraciones clínicas importantes
El trastuzumab es eficaz como agente único y, en combinación con quimioterapia, mejora significativamente el tiempo medio hasta la progresión de la enfermedad y el tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexpresan el receptor HER2 en comparación con la quimioterapia sola 3.
La cardiotoxicidad es la principal preocupación con la terapia; particularmente en pacientes con disfunción cardíaca preexistente, ancianos y en combinación con, o después de, antraciclinas 3.
A diferencia de la cardiotoxicidad por antraciclinas, la disfunción cardíaca inducida por trastuzumab parece ser reversible después de suspender el tratamiento, y como resultado, estos pacientes tienen un buen pronóstico cardiovascular 2.