הקשר בין בנזודיאזפינים וקולטני GABA-A
בנזודיאזפינים פועלים על ידי הגברת פעילות קולטני GABA-A, כאשר כל תרופה מציגה זיקה שונה לתתי-יחידות שונות של הקולטן, מה שמסביר את ההבדלים בפרופיל הקליני והתופעות הלוואי שלהן.
מנגנון פעולה כללי של בנזודיאזפינים
- בנזודיאזפינים מפעילים את קולטני GABA-A במוח, מגבירים את פעילות הנוירוטרנסמיטר המעכב GABA, ובכך מפחיתים את עוררות מערכת העצבים המרכזית 1
- GABA הוא הנוירוטרנסמיטר המעכב העיקרי במערכת העצבים המרכזית, והפעלתו מפחיתה את העוררות העצבית 1
- קולטני GABA-A מורכבים מחמש תת-יחידות חלבוניות, בדרך כלל שני עותקים של תת-יחידת α, שני עותקים של תת-יחידת β, ותת-יחידת γ אחת 2
- קיימים סוגים שונים של תת-יחידות α (α1-α6), β (β1-β3), ו-γ (γ1-γ3), היוצרים מגוון רחב של תצורות קולטן 2
הקשר בין תתי-יחידות הקולטן והשפעות קליניות
- תת-היחידה α1 קשורה בעיקר להשפעות סדטיביות, היפנוטיות ואמנסטיות 3, 4
- תת-היחידות α2 ו-α3 קשורות בעיקר להשפעות אנקסיוליטיות (נוגדות חרדה) 3, 4
- תת-היחידות α1, α2, α3, ו-α5 כולן מעורבות בפעילות האנטי-קונבולסיבית (נוגדת פרכוסים) 5, 2
- תת-היחידה α5 עשויה להיות מעורבת בתהליכי למידה וזיכרון 2
פרופיל הזיקה של בנזודיאזפינים ספציפיים
דיאזפם (ואליום)
- בעל זיקה לא סלקטיבית לקולטני GABA-A, מתקשר לתת-יחידות α1, α2, α3, ו-α5 6
- פועל כאגוניסט מלא של קולטני GABA-A 1
- בעל חיי מחצית ארוכים (20-120 שעות) עם מטבוליטים פעילים, מה שמוביל להשפעה ממושכת 7
- משמש לטיפול בחרדה, הרגעה לפני פרוצדורות, ולטיפול בפרכוסים 1
קלונאזפם (קלונקס)
- מציג זיקה גבוהה לקולטני GABA-A המכילים תת-יחידות α1, α2, α3, ו-α5 1, 6
- משמש בעיקר לטיפול בהפרעות פרכוסים ופאניקה 1, 5
- בעל חיי מחצית ארוכים יחסית, המאפשרים מינון פעם או פעמיים ביום 1
לוראזפם (אטיוון)
- בעל זיקה לא סלקטיבית לקולטני GABA-A 1
- חיי מחצית בינוניים (8-15 שעות) ללא מטבוליטים פעילים, מה שהופך אותו לבטוח יותר במצבי אי-ספיקת כליות 7
- מועדף לטיפול באגיטציה חריפה בשל ספיגה מהירה ומלאה וללא מטבוליטים פעילים 1
אלפראזולם (קסנקס)
- מציג זיקה גבוהה לקולטני GABA-A המכילים תת-יחידת α1, מה שמסביר את ההשפעות הסדטיביות שלו 4
- משמש בעיקר לטיפול בהפרעות חרדה, במיוחד הפרעת פאניקה 1
- בעל התחלת פעולה מהירה יחסית 4
אוקסאזפם (סרקס)
- בנזודיאזפין בעל חיי מחצית בינוניים 1
- משמש לטיפול בחרדה ונדודי שינה 1
- בעל פרופיל תופעות לוואי דומה לבנזודיאזפינים אחרים 1
השלכות קליניות של הבדלי זיקה
- תרופות עם זיקה גבוהה לתת-יחידת α1 (כמו אלפראזולם) נוטות להיות יותר סדטיביות ולגרום יותר להשפעות על הזיכרון 3, 4
- תרופות עם זיקה סלקטיבית יותר לתת-יחידות α2 ו-α3 עשויות להציג פרופיל אנקסיוליטי טוב יותר עם פחות סדציה 3, 4
- הבדלים בפרופיל הזיקה מסבירים את ההבדלים בהשפעות הקליניות ותופעות הלוואי בין הבנזודיאזפינים השונים 2, 4
שיקולים קליניים בבחירת בנזודיאזפין
- לוראזפם מועדף לעתים קרובות לטיפול באגיטציה חריפה בשל התחלת פעולה מהירה, ספיגה מלאה, והיעדר מטבוליטים פעילים 1, 7
- דיאזפם בעל חיי מחצית ארוכים וספיגה לא אחידה במתן תוך-שרירי 1, 7
- קלונאזפם יעיל במיוחד לטיפול בהפרעות פרכוסים עמידות לטיפול 5
- בנזודיאזפינים עם זיקה גבוהה לתת-יחידת α1 (כמו אלפראזולם) עלולים לגרום ליותר סדציה ופגיעה קוגניטיבית 3, 4
הבנת הקשר בין בנזודיאזפינים שונים ותתי-קולטני GABA-A מסייעת בבחירה מושכלת של התרופה המתאימה ביותר למצב הקליני הספציפי, תוך התחשבות בפרופיל היעילות ותופעות הלוואי הרצוי.