What are the differences in affinity for GABA_A receptor subunits and clinical applications among various benzodiazepines, including Diazepam, Clonazepam, Lorazepam, Alprazolam, and Oxazepam?

הבדלים בזיקה לתת-יחידות של קולטן GABA_A ויישומים קליניים של בנזודיאזפינים שונים

בנזודיאזפינים שונים מתאפיינים בזיקה שונה לתת-יחידות של קולטן GABA_A, מה שמסביר את ההבדלים בפרופיל הקליני שלהם ואת היישומים הספציפיים שלהם.

מנגנון פעולה בסיסי

• בנזודיאזפינים מפעילים קולטני GABA_A במוח, מגבירים את פעילות הנוירוטרנסמיטר המעכב GABA, ובכך מפחיתים את העוררות במערכת העצבים המרכזית 1
• GABA הוא הנוירוטרנסמיטר המעכב העיקרי במערכת העצבים המרכזית, והפעלתו מפחיתה את העוררות העצבית 1
• קולטני GABA_A מורכבים מחמש תת-יחידות חלבוניות, כאשר ההרכב המדויק של תת-היחידות (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π, ρ1-3) קובע את המאפיינים הפרמקולוגיים של הקולטן 2

הבדלים בזיקה לתת-יחידות GABA_A

דיאזפאם (ואליום)

• בעל זיקה לא-סלקטיבית לקולטני GABA_A, מתקשר לתת-יחידות α1, α2, α3, ו-α5 1
• פועל כאגוניסט מלא של קולטני GABA_A 1
• בעל זמן מחצית חיים ארוך (20-120 שעות) עם מטבוליטים פעילים, מה שמוביל להשפעה ממושכת 3
• משמש לטיפול בחרדה, הרגעה לפני פרוצדורות, ופרכוסים 1, 3

קלונאזפאם

• בעל זיקה גבוהה לקולטני GABA_A, משמש בעיקר כתרופה נוגדת פרכוסים 4
• יעיל במיוחד בטיפול באפילפסיה עמידה לטיפול 4
• משמש גם לטיפול חירום בהתקפים אקוטיים וסטטוס אפילפטיקוס 4

לוראזפאם (אטיבן)

• בעל זיקה לא-סלקטיבית לקולטני GABA_A 1
• זמן מחצית חיים בינוני (8-15 שעות) ללא מטבוליטים פעילים, מה שהופך אותו לבטוח יותר במקרים של אי-ספיקת כליות 1
• מועדף לטיפול באי-שקט אקוטי בשל ספיגתו המהירה והמלאה והיעדר מטבוליטים פעילים 5, 1
• נספג במהירות ובאופן מלא, מה שמוביל להשפעה מהירה 5

אלפראזולאם (קסנקס)

• משמש בעיקר לטיפול בהפרעות חרדה, במיוחד הפרעת פאניקה 1, 6
• זמן מחצית חיים של כ-11.2 שעות (טווח: 6.3-26.9 שעות) במבוגרים בריאים 6
• מטבוליזם נרחב בגוף האדם, בעיקר על ידי ציטוכרום P450 3A4 6

אוקסאזפאם

• בנזודיאזפין בעל זמן מחצית חיים בינוני, משמש לטיפול בחרדה ונדודי שינה 1
• פרופיל תופעות לוואי מתון יותר בהשוואה לבנזודיאזפינים אחרים 1

השפעות קליניות לפי תת-יחידות GABA_A

• תת-יחידת α1 - קשורה להשפעות סדטיביות ואמנסטיות (פגיעה בזיכרון) 2, 7
• תת-יחידת α2 - מתווכת השפעות אנקסיוליטיות (נוגדות חרדה) 7
• תת-יחידות α - מעורבות בפעילות נוגדת פרכוסים 2, 7
• תת-יחידת α5 - עשויה להיות מעורבת בלמידה וזיכרון 2
• תת-יחידת β3 - חוסר בתת-יחידה זו מפחית את העיכוב של GABA 2

שיקולים קליניים בבחירת בנזודיאזפין

לטיפול באי-שקט אקוטי

• לוראזפאם מועדף בשל תחילת פעולה מהירה, ספיגה מלאה, והיעדר מטבוליטים פעילים 5, 1
• דיאזפאם בעל זמן מחצית חיים ארוך וספיגה משתנה כאשר ניתן באופן תוך-שרירי 5, 1

לטיפול בחרדה כרונית

• אלפראזולאם יעיל במיוחד בהפרעת פאניקה 1, 6
• דיאזפאם מתאים לחרדה כללית בשל השפעתו הממושכת 1, 3

לטיפול באפילפסיה

• קלונאזפאם יעיל כטיפול עזר באפילפסיה עמידה 4
• דיאזפאם משמש לטיפול חירום בהתקפים אקוטיים וסטטוס אפילפטיקוס 4

שיקולים בקשישים ובמטופלים עם מחלות כבד או כליות

• מטופלים קשישים רגישים יותר להשפעות הסדטיביות של בנזודיאזפינים 3, 6
• זמן מחצית החיים של אלפראזולאם בקשישים הוא 16.3 שעות בממוצע, לעומת 11.0 שעות במבוגרים בריאים 6
• במטופלים עם מחלת כבד אלכוהולית, זמן מחצית החיים של אלפראזולאם נע בין 5.8 ל-65.3 שעות 6
• לוראזפאם בטוח יותר במקרים של אי-ספיקת כליות בשל היעדר מטבוליטים פעילים 1

תופעות לוואי ואזהרות

• בנזודיאזפינים עלולים לגרום לדיכוי נשימתי ולחוסר יציבות קרדיווסקולרית, במיוחד כאשר ניתנים יחד עם תרופות מדכאות אחרות, במיוחד אופיואידים 5
• חוסר יציבות קרדיופולמונרית הנגרמת מבנזודיאזפינים סביר יותר שתתרחש במטופלים במצב קריטי עם אי-ספיקה נשימתית בסיסית ו/או חוסר יציבות קרדיווסקולרית 5
• התפתחות סבילות לבנזודיאזפינים מתרחשת עם מתן ממושך 5
• בנזודיאזפינים בעלי זיקה גבוהה לתת-יחידת α1 (כמו אלפראזולאם) עלולים לגרום ליותר סדציה ופגיעה קוגניטיבית 1

סיכום

בנזודיאזפינים שונים מתאפיינים בפרופילים פרמקולוגיים וקליניים שונים בהתאם לזיקה שלהם לתת-יחידות שונות של קולטן GABA_A. הבנת ההבדלים הללו מסייעת בבחירת הבנזודיאזפין המתאים ביותר למצב הקליני הספציפי, תוך התחשבות בגורמים כמו מהירות תחילת הפעולה, משך ההשפעה, מטבוליטים פעילים, ופרופיל תופעות הלוואי.