הבנזודיאזפינים: מנגנון פעולה, זיקה לקולטנים והשפעות קליניות
בנזודיאזפינים פועלים באמצעות הגברת פעילות קולטני GABA-A במוח, כאשר לתרופות השונות יש פרופילי זיקה שונים לתתי-קולטנים ספציפיים, המשפיעים על פרופיל ההשפעות הקליניות והתופעות הלוואי שלהן.
מנגנון פעולה של בנזודיאזפינים
- בנזודיאזפינים מגבירים את פעילות GABA, הנוירוטרנסמיטר המעכב העיקרי במערכת העצבים המרכזית, על ידי קישור לקולטני GABA-A והגברת זרימת יוני כלור לתוך התא, מה שמוביל להיפרפולריזציה ועיכוב פעילות עצבית 1
- קולטני GABA-A הם קומפלקסים חלבוניים המורכבים מתת-יחידות שונות, כאשר הרכבים שונים של תת-יחידות אלה יוצרים קולטנים בעלי תכונות פרמקולוגיות שונות 1
- תת-היחידות העיקריות המעורבות בהשפעת הבנזודיאזפינים הן α1, α2, α3, α5, כאשר כל אחת מהן קשורה להשפעות קליניות שונות 1
תתי-קולטנים והשפעותיהם הקליניות
- קולטני α1: אחראים בעיקר על אפקט הסדציה, אמנזיה אנטרוגרדית ופעילות אנטי-קונבולסיבית 1
- קולטני α2 ו-α3: קשורים בעיקר להשפעות אנקסיוליטיות (נוגדות חרדה) 1
- קולטני α5: מעורבים בתהליכי למידה וזיכרון, והשפעה עליהם עלולה לגרום לפגיעה קוגניטיבית 1
פרופילי הזיקה של הבנזודיאזפינים הנפוצים
קלונאזפם (קלונקס)
- בעל זיקה לא סלקטיבית לקולטני GABA-A 2
- זמן מחצית חיים ארוך (30-40 שעות), מה שמאפשר מתן פעם או פעמיים ביום 2
- יעיל במיוחד בטיפול בהפרעת התנהגות בשנת REM ובהפרעות חרדה 2
- מינון מקובל: 0.25 מ"ג עד 2.0 מ"ג, אך דווח על מינונים גבוהים עד 4.0 מ"ג 2
אלפראזולם (קסנקס)
- בעל זיקה גבוהה יותר לקולטני α1, מה שמסביר את האפקט הסדטיבי החזק יותר 1, 3
- זמן מחצית חיים קצר יחסית (11-15 שעות), מה שעלול לגרום לתסמיני גמילה בין מנות 4
- יעיל במיוחד בטיפול בהפרעות חרדה, במיוחד הפרעת פאניקה 3, 4
- עלול לגרום לתלות פיזית ופסיכולוגית גבוהה יותר בהשוואה לבנזודיאזפינים אחרים 5, 6
לוראזפם (לוריוון)
- בעל זיקה לא סלקטיבית לקולטני GABA-A 1, 7
- זמן מחצית חיים בינוני (8-15 שעות) ללא מטבוליטים פעילים 1, 7
- נספג במהירות ובאופן מלא, מה שהופך אותו למועדף בטיפול באי-שקט חריף 1, 7
- תופעות לוואי נפוצות כוללות ישנוניות, סחרחורת, חולשה וקשיי זיכרון 7
אוקסאזפם (ואבן)
- הבנזודיאזפין הראשון מסדרת ה-3-הידרוקסיבנזודיאזפינונים 8
- זמן מחצית חיים בינוני, מה שמפחית את הסיכון לתופעות "הנגאובר" 8
- מטבוליזם פשוט יותר מבנזודיאזפינים אחרים, מה שהופך אותו לבטוח יותר בחולים עם בעיות כבד 8
- תופעות לוואי נפוצות כוללות ישנוניות חולפת, סחרחורת, כאבי ראש ולעתים נדירות עילפון 8
אסיוול (אוקסאזולם)
- דומה בפרופיל הפרמקולוגי לבנזודיאזפינים אחרים 5, 6
- משמש בעיקר לטיפול בחרדה ונדודי שינה 5, 6
- פחות נחקר בהשוואה לבנזודיאזפינים אחרים 5, 6
השפעת המינון על תתי-קולטנים
- במינונים נמוכים, רוב הבנזודיאזפינים מפעילים בעיקר קולטני α2 ו-α3, מה שמוביל להשפעות אנקסיוליטיות עם פחות סדציה 1, 5
- במינונים גבוהים יותר, מופעלים גם קולטני α1, מה שמוביל להשפעות סדטיביות ואמנזיות חזקות יותר 1, 5
- קלונאזפם במינון של 0.5-1.0 מ"ג מספק השפעה אנקסיוליטית עם סדציה מינימלית, בעוד שמינונים גבוהים יותר (2.0 מ"ג ומעלה) עלולים לגרום לסדציה משמעותית, בלבול ונפילות 2
- אלפראזולם במינונים של 0.25-0.5 מ"ג משמש לטיפול בחרדה קלה, בעוד שמינונים של 1-2 מ"ג משמשים לטיפול בהפרעת פאניקה 3, 4
שיקולים קליניים בבחירת בנזודיאזפין
- זמן מחצית חיים: בנזודיאזפינים עם זמן מחצית חיים ארוך (כמו קלונאזפם) מתאימים יותר למטופלים הזקוקים להשפעה ממושכת, אך עלולים להצטבר בגוף ולגרום לסדציה מתמשכת 2, 5
- מטבוליטים פעילים: בנזודיאזפינים ללא מטבוליטים פעילים (כמו לוראזפם) בטוחים יותר במטופלים עם אי-ספיקת כליות 1, 7
- פרופיל תופעות לוואי: בנזודיאזפינים עם זיקה גבוהה לקולטני α1 (כמו אלפראזולם) עלולים לגרום ליותר פגיעה קוגניטיבית וסדציה 1, 3
- פוטנציאל לתלות: בנזודיאזפינים קצרי טווח (כמו אלפראזולם) נוטים לגרום לתלות גבוהה יותר בהשוואה לאלו עם זמן מחצית חיים ארוך יותר 5, 6
אזהרות ותופעות לוואי
- שימוש ממושך בבנזודיאזפינים עלול להוביל לתלות פיזית ופסיכולוגית, ולתסמיני גמילה בהפסקה פתאומית 7, 5, 6
- תופעות לוואי נפוצות כוללות ישנוניות, סחרחורת, חולשה, בעיות בזיכרון ובריכוז 7, 8
- שילוב עם אופיואידים או אלכוהול מגביר משמעותית את הסיכון לדיכוי נשימתי ואף למוות 7
- במטופלים מבוגרים, יש סיכון מוגבר לבלבול, אטקסיה ונפילות 2
סיכום
בנזודיאזפינים הם קבוצת תרופות יעילה לטיפול במגוון הפרעות, כולל חרדה, נדודי שינה והפרעות התנהגות בשינה. הבנת ההבדלים בזיקה לתתי-קולטנים שונים, זמני מחצית החיים והפרופילים הפרמקוקינטיים מאפשרת התאמה מיטבית של התרופה המתאימה לכל מטופל ומצב קליני. יש להשתמש בתרופות אלה בזהירות, במינון הנמוך האפקטיבי ולתקופה קצרה ככל האפשר, כדי למזער את הסיכון לתופעות לוואי ולתלות.