ABCA4 Gen Mutasyonu Yönetimi
ABCA4 gen mutasyonu olan hastalarda birincil tedavi yaklaşımı ursodeoksikolik asit (UDCA) tedavisidir (10-15 mg/kg/gün dozunda) ve düzenli klinik takip gereklidir.
ABCA4 Mutasyonlarının Klinik Etkileri
- ABCA4 geni, karaciğerde safra kanalı membranında fosfolipid taşınmasında rol oynayan MDR3 proteinini kodlar ve mutasyonları PFIC tip 3 olarak da bilinen MDR3 eksikliğine neden olur 1
- Biallelik ABCA4 mutasyonları, ciddi kolestaz, yüksek GGT seviyeleri ve biliyer fibrozis ile karakterizedir 2, 1
- Monoallelik mutasyonlar daha hafif klinik tablolara yol açabilir: düşük fosfolipid ilişkili kolelitiazis (LPAC), gebeliğin intrahepatik kolestazı, ilaç kaynaklı karaciğer hasarı ve kronik kolestaz 2
Tedavi Yaklaşımları
Ursodeoksikolik Asit (UDCA) Tedavisi
- ABCA4 mutasyonu olan hastalarda UDCA tedavisi (10-15 mg/kg/gün) birincil tedavi seçeneğidir 1, 3
- Missense mutasyonu olan hastalar UDCA tedavisine daha iyi yanıt verirken, protein-kısaltıcı mutasyonları olan hastalar kısmi yanıt veya hiç yanıt vermeyebilir 2, 1
- UDCA tedavisine uyum kritik önem taşır; tedaviye ara verilmesi veya uyumsuzluk, anormal serum karaciğer testlerine neden olabilir 1
Takip ve İzlem
- Biallelik ABCA4 varyantları olan hastalar için klinik ve laboratuvar değerlendirmesi en az 6 ayda bir yapılmalıdır 2, 1
- Karaciğer ultrasonu ve/veya MRI ile MRCP yılda en az bir kez yapılmalıdır 2, 1
- Takip sırasında karaciğer fonksiyon testleri, non-invazif fibrozis değerlendirmesi (örn. FIB-4, elastografi) yapılmalıdır 2
Özel Hasta Grupları
Düşük Fosfolipid İlişkili Kolelitiazis (LPAC) Sendromu
- LPAC hastalarının %40-50'sinde heterozigot missense varyant bulunabilir 1
- LPAC sendromu kriterleri: 40 yaş altında biliyer semptomların başlaması, kolesistektomi sonrası biliyer semptomların tekrarlaması ve ultrasonografide intrahepatik safra kanallarında hiperekojenik odaklar veya kuyruklu yıldız görüntüleri 2
- Ömür boyu UDCA kullanımı önerilir, retrospektif analizler UDCA tedavisi alan bu hastalarda transplantasyonsuz sağkalım göstermiştir 1
- LPAC sendromu olan hastalarda hepatobiliyer malignite riski artmıştır (ABCB4 heterozigotlarında %10.1 vs. non-ABCB4 LPAC'ta %2.2) 2
Ciddi MDR3 Eksikliği Olan Çocuklar
- Doğal seyir genellikle büyüme geriliği, kaşıntı, yağda çözünen vitamin eksiklikleri ve biliyer siroz gelişimi ile karakterizedir 1, 4
- UDCA tedavisine tam yanıt veren ve sirozu olmayan hastalarda 6 ayda bir klinik ve biyolojik değerlendirme ve yılda bir karaciğer ultrasonu yeterlidir 1
- Yetişkinliğe kadar hastaların sadece %50'si karaciğer nakli olmadan hayatta kalabilir 2
Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı (ICP) Olan Hastalar
- Doğumdan 6-8 hafta sonra klinik takip ve laboratuvar analizi önerilir 1, 2
- Genetik faktörlerin ICP gelişimine katkısı önemlidir 2
Genetik Danışmanlık ve Aile Taraması
- ABCA4 mutasyonu olan hastaların birinci derece akrabalarına genetik test önerilmelidir 2, 1
- PFIC hastalarının yaklaşık %30'unda bilinen ABCA4 genlerinde mutasyon saptanmaz, bu durumda tüm ekzom dizileme (WES) gibi ileri genetik testler düşünülebilir 2
Komplikasyonlar ve Uzun Dönem İzlem
- Heterozigot ABCA4 varyantı taşıyıcılarında hepatobiliyer malignite riski artmıştır, bu nedenle düzenli görüntüleme takibi önerilir 2
- İleri evre karaciğer hastalığında, karaciğer nakli gerekebilir 2, 1
- Karaciğer nakli öncesi kardiyak defektler gibi eşlik eden anomaliler değerlendirilmelidir 2
Diğer Sistemik Etkiler
- ABCA4 gen mutasyonları retinal distrofilere de neden olabilir, bu nedenle oftalmolojik değerlendirme düşünülmelidir 5, 6
- Stargardt hastalığı, fundus flavimaculatus, koni-çubuk distrofisi ve retinitis pigmentosa gibi retinal fenotiplerin ABCA4 mutasyonları ile ilişkisi gösterilmiştir 7
Bu kılavuz, ABCA4 gen mutasyonu olan hastaların yönetiminde güncel bilimsel kanıtları özetlemektedir. Tedavi ve takip yaklaşımı, hastanın klinik prezentasyonuna ve saptanan genetik varyanta göre bireyselleştirilmelidir.