What are the most effective combination therapies for patients who do not achieve adequate lipid lowering with statins alone, such as ezetimibe (ezetimibe) or rosuvastatin (rosuvastatin), and when should they be used?

Terapie di combinazione per l'abbassamento dei lipidi quando le statine da sole non sono sufficienti

La combinazione di ezetimibe con rosuvastatina è la terapia più efficace per i pazienti che non raggiungono gli obiettivi di LDL-C con le statine da sole, offrendo una riduzione aggiuntiva del 25% dei livelli di LDL-C rispetto alla monoterapia con statine. 1

Combinazioni terapeutiche efficaci quando le statine non sono sufficienti

Ezetimibe + Statina: la combinazione di prima scelta

• L'aggiunta di ezetimibe 10 mg a una statina produce una riduzione aggiuntiva dei livelli di LDL-C del 20-25% rispetto alla monoterapia con statina 1
• La combinazione ezetimibe/rosuvastatina ha dimostrato una riduzione dei livelli di LDL-C >50% rispetto ai valori basali, significativamente superiore rispetto alla monoterapia con rosuvastatina 1
• Lo studio I-ROSETTE ha dimostrato che tutte le combinazioni a dose fissa di ezetimibe/rosuvastatina migliorano significativamente il profilo lipidico nei pazienti con ipercolesterolemia rispetto alla monoterapia con rosuvastatina 1
• La sicurezza e la tollerabilità della terapia ezetimibe/rosuvastatina sono paragonabili a quelle della monoterapia con rosuvastatina 1

Vantaggi specifici della combinazione ezetimibe/rosuvastatina

• La combinazione di rosuvastatina 10 mg/ezetimibe 10 mg è superiore alla rosuvastatina 20 mg o 10 mg da sola, con un maggiore effetto sulla riduzione del LDL-C e una minore incidenza di eventi avversi correlati al farmaco 1
• Lo studio EXPLORER ha dimostrato che la combinazione rosuvastatina/ezetimibe ha permesso a più pazienti di raggiungere l'obiettivo opzionale di LDL-C (<70 mg/dl) per i pazienti ad altissimo rischio (79,6% vs 35,0% con la sola rosuvastatina) 2
• L'effetto additivo di rosuvastatina ed ezetimibe aiuta a raggiungere gli obiettivi lipidici in un gran numero di pazienti ad alto rischio, evitando alcuni problemi di sicurezza legati a dosaggi elevati di terapia intensiva con statine 3

Quando utilizzare le combinazioni terapeutiche

Algoritmo terapeutico basato sulle linee guida ESC 2024

1. Prima linea: Statina ad alta intensità alla dose massima tollerata (atorvastatina ≥40 mg o rosuvastatina ≥20 mg) 1
2. Seconda linea (se non si raggiunge l'obiettivo di LDL-C <1,4 mmol/L o 55 mg/dL con riduzione ≥50% dal basale):
   • Aggiungere ezetimibe 10 mg alla statina 1
3. Terza linea (se non si raggiunge l'obiettivo con statina + ezetimibe):
   • Aggiungere un inibitore PCSK9 (alirocumab o evolocumab) 1
   • In alternativa, considerare l'acido bempedoico 1

Situazioni specifiche per l'uso di ezetimibe/rosuvastatina

• Pazienti che non raggiungono il target con la monoterapia con statine: l'aggiunta di ezetimibe è raccomandata come terapia di seconda linea 1
• Pazienti con intolleranza alle statine: ezetimibe può essere usato come terapia di prima linea, eventualmente in combinazione con acido bempedoico 1
• Pazienti ad alto rischio cardiovascolare: la combinazione ezetimibe/statina ha mostrato il maggior beneficio nei pazienti ad alto rischio, in particolare quelli con diabete mellito 1
• Pazienti con sindrome coronarica acuta: la combinazione di statina con ezetimibe ha dimostrato una riduzione modesta ma significativa degli eventi cardiovascolari (riduzione del rischio relativo del 6,4%, riduzione del rischio assoluto del 2,0%) 1

Efficacia delle combinazioni terapeutiche

Effetti sui parametri lipidici

• La combinazione ezetimibe/rosuvastatina riduce il LDL-C del 50-70%, significativamente più della monoterapia con rosuvastatina (57,1% vs 69,8%) 2
• L'aggiunta di ezetimibe 10 mg alla rosuvastatina 5 o 10 mg produce maggiori miglioramenti nel profilo lipidico rispetto all'aumento della dose di rosuvastatina 1
• La combinazione ha un effetto sinergico: l'efficacia è superiore alla somma dei singoli farmaci 1

Effetti sugli esiti cardiovascolari

• Lo studio IMPROVE-IT ha dimostrato che i pazienti ad alto rischio hanno il maggior beneficio dall'aggiunta di ezetimibe alla terapia con statine sull'endpoint composito primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ricovero ospedaliero e rivascolarizzazione coronarica) 1
• I pazienti che raggiungono un livello di LDL-C <30 mg/dL a 1 mese hanno il tasso più basso di eventi cardiovascolari in un periodo di 6 anni rispetto ai pazienti che raggiungono livelli più elevati di LDL-C, ma con profili di sicurezza simili 1

Considerazioni sulla sicurezza

Profilo di sicurezza

• La combinazione ezetimibe/rosuvastatina è generalmente ben tollerata, con un profilo di sicurezza paragonabile alla monoterapia con statine 1, 4
• L'incidenza di elevazioni consecutive delle transaminasi epatiche (≥3 X ULN) è stata dell'1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe somministrato con statine e dello 0,4% per i pazienti trattati con le sole statine 4
• Gli effetti avversi più comuni con ezetimibe includono: infezioni del tratto respiratorio superiore (4,3%), diarrea (4,1%), artralgia (3,0%), sinusite (2,8%), dolore alle estremità (2,7%) 4

Avvertenze e precauzioni

• Eseguire test della funzionalità epatica come clinicamente indicato e considerare l'interruzione di ezetimibe se gli aumenti di ALT o AST ≥3 X ULN persistono 4
• Ezetimibe può causare miopatia e rabdomiolisi, specialmente quando combinato con statine 4
• Non somministrare statine durante la gravidanza o l'allattamento 1

Conclusioni pratiche per l'uso clinico

• Per i pazienti che non raggiungono gli obiettivi di LDL-C con la massima dose tollerata di statina: aggiungere ezetimibe 10 mg è la strategia più efficace e sicura 1
• La combinazione ezetimibe/rosuvastatina è particolarmente efficace, con riduzioni del LDL-C fino al 70% 2
• Per i pazienti con eventi aterotrombotici ricorrenti nonostante la terapia con statine alla massima dose tollerata, considerare un obiettivo di LDL-C ancora più basso (<1,0 mmol/L o <40 mg/dL) 1
• Nei pazienti con diabete, l'ezetimibe offre benefici aggiuntivi poiché sembrano assorbire il colesterolo in modo più efficace rispetto ai non diabetici 3