Mecanismo farmacológico de la nitrofurantoína sobre la E. coli
La nitrofurantoína actúa mediante un mecanismo dual contra E. coli: primero es activada por nitroreductasas bacterianas (principalmente NfsA y NfsB) que la convierten en intermediarios electrofílicos altamente reactivos, y estos metabolitos atacan múltiples objetivos celulares, principalmente proteínas ribosomales, inhibiendo la síntesis de proteínas, ADN, ARN y la formación de la pared celular. 1
Mecanismo de acción principal
- La nitrofurantoína es un profármaco que requiere activación por nitroreductasas bacterianas (NfsA y NfsB) para convertirse en metabolitos altamente reactivos 1, 2
- Estos intermediarios electrofílicos reactivos atacan de manera no específica las proteínas ribosomales bacterianas, causando una inhibición completa de la síntesis de proteínas 1
- A concentraciones bajas, inhibe específicamente la síntesis de enzimas inducibles en bacterias, a niveles equivalentes a la concentración mínima inhibitoria (CMI) 1
Mecanismos secundarios de acción
- Además de la inhibición de la síntesis proteica, la nitrofurantoína también interfiere con:
- Se ha identificado un mecanismo de acción adicional que no requiere la producción de metabolitos reactivos por reductasas bacterianas 1
Factores que influyen en la eficacia
- La presencia de equivalentes reductores (NADH, NADPH) es crucial para la activación de la nitrofurantoína 3
- En bacterias en fase estacionaria, la baja abundancia de equivalentes reductores puede disminuir la susceptibilidad a la nitrofurantoína 3
- La suplementación con glucosa puede resensibilizar a las células bacterianas no proliferantes a la nitrofurantoína al proporcionar equivalentes reductores 3
Mecanismos de resistencia en E. coli
- La resistencia a la nitrofurantoína se desarrolla principalmente a través de mutaciones de pérdida de función en los genes de nitroreductasas:
- Un mecanismo recientemente descubierto implica deleciones genéticas a gran escala (11-66 kb) en regiones cromosómicas que contienen el gen nfsB, asociadas con secuencias de inserción IS1 2
- La heterorresistencia a la nitrofurantoína (subpoblaciones con menor susceptibilidad) puede comprometer el tratamiento de infecciones urinarias 2
Relación farmacocinética/farmacodinámica
- La eficacia de la nitrofurantoína contra E. coli en la orina está determinada principalmente por el índice AUC/CMI (área bajo la curva/concentración mínima inhibitoria) 5
- Las concentraciones de nitrofurantoína en la orina son aproximadamente 100 veces mayores que las concentraciones en plasma después de la administración oral 5
- La administración de dosis únicas más grandes se correlaciona significativamente con la erradicación de bacterias en la orina, en comparación con la misma dosis dividida en múltiples administraciones 5
Razones para la baja resistencia clínica
- A pesar de décadas de uso, no se ha desarrollado una resistencia clínicamente significativa a la nitrofurantoína 1
- Esto se atribuye a:
- Múltiples sitios de ataque y mecanismos de acción 1
- Las cepas resistentes a la nitrofurantoína muestran una tasa de crecimiento 2-10% más lenta que las cepas sensibles 4
- Las concentraciones urinarias de nitrofurantoína inhiben selectivamente el crecimiento de cepas de E. coli que portan la primera mutación de pérdida de función 4
La combinación de estos múltiples mecanismos de acción y la desventaja de crecimiento de las cepas resistentes explica por qué la nitrofurantoína sigue siendo eficaz contra E. coli después de décadas de uso clínico, con tasas de curación clínica del 88-93% para infecciones urinarias no complicadas 6.