Mécanisme d'action du sémaglutide pour la perte de poids
Le sémaglutide agit principalement en se liant aux récepteurs GLP-1 dans plusieurs organes, notamment l'hypothalamus, ce qui supprime l'appétit, ralentit la vidange gastrique, augmente la sécrétion d'insuline dépendante du glucose, diminue la sécrétion de glucagon et favorise la croissance des cellules β pancréatiques, conduisant à une perte de poids significative. 1
Mécanisme d'action physiologique
- Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 (peptide-1 similaire au glucagon) avec 94% d'homologie de séquence avec le GLP-1 humain, qui se lie sélectivement et active le récepteur GLP-1 2
- Le GLP-1 est une hormone incrétine endogène produite par les cellules L de la muqueuse intestinale en réponse à l'ingestion de nutriments 3
- Les récepteurs GLP-1 sont exprimés dans de multiples organes, notamment le pancréas, le tractus gastro-intestinal, le cœur, le cerveau, les reins, les poumons et la thyroïde 3
- Cette expression ubiquitaire des récepteurs GLP-1 explique les effets pléiotropiques du sémaglutide sur le diabète de type 2, la perte de poids et la cardioprotection 3
Effets métaboliques spécifiques
- Suppression de l'appétit et de la faim via l'action sur l'hypothalamus 1
- Diminution de l'apport énergétique et contrôle de l'alimentation 4
- Réduction de l'attirance relative pour les aliments gras à haute densité énergétique 4
- Stimulation de la sécrétion d'insuline dépendante du glucose 2
- Diminution de la sécrétion de glucagon 2
- Ralentissement de la vidange gastrique, réduisant ainsi la vitesse à laquelle le glucose apparaît dans la circulation après les repas 2
- Modulation de la prolifération des cellules β pancréatiques 3
Pharmacocinétique et pharmacodynamique
- Le sémaglutide a une demi-vie d'environ une semaine, ce qui permet une administration hebdomadaire 2
- Le mécanisme principal de prolongation de la demi-vie du sémaglutide est sa liaison à l'albumine, ce qui entraîne une diminution de la clairance rénale et une protection contre la dégradation métabolique 2
- Le sémaglutide est stabilisé contre la dégradation par l'enzyme dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4) 2
- La biodisponibilité absolue du sémaglutide est de 89% 2
- La concentration maximale de sémaglutide est atteinte 1 à 3 jours après l'administration 2
- L'exposition à l'état d'équilibre est atteinte après 4-5 semaines d'administration hebdomadaire 2
Efficacité pour la perte de poids
- Dans les essais STEP, le sémaglutide 2,4 mg a été associé à des pertes de poids moyennes de 14,9% à 17,4% chez les personnes en surpoids ou obèses sans diabète de type 2 5
- 69% à 79% des participants ont atteint une perte de poids ≥10% avec le sémaglutide 2,4 mg (contre 12% à 27% avec le placebo) 5
- Dans l'essai STEP 5 à long terme (104 semaines), la perte de poids moyenne était de -15,2% avec le sémaglutide 2,4 mg contre -2,6% avec le placebo 6
- Chez les personnes atteintes de diabète de type 2, la perte de poids est généralement plus faible (4-6,2%) par rapport à celles sans diabète (6,1-17,4%) 7
Avantages au-delà de la perte de poids
- Amélioration des facteurs de risque cardiométaboliques, notamment l'hypertension artérielle et les lipides athérogènes 5
- Propriétés glucorégulatrices inhérentes et cardioprotection dans certaines populations 3
- Amélioration de la fonction physique et de la qualité de vie 5
- Réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez les patients obèses 7
Considérations pratiques d'utilisation
- Le sémaglutide doit être utilisé en conjonction avec des interventions sur le mode de vie (régime hypocalorique avec déficit quotidien de 500 kcal et 150 minutes d'activité physique par semaine) 7
- L'utilisation à long terme est nécessaire car une reprise de poids se produit après l'arrêt du traitement (6,9-11,6% du poids perdu est repris) 7
- Le sémaglutide est administré par injection sous-cutanée une fois par semaine 1
- Pour la gestion de l'obésité, le sémaglutide est approuvé à la dose de 2,4 mg par semaine (dose plus élevée que celle utilisée pour le diabète de type 2 seul) 7
Effets indésirables et considérations de sécurité
- Les effets indésirables les plus courants sont gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée et constipation 7
- Une augmentation progressive de la dose aide à atténuer les effets indésirables gastro-intestinaux 7
- Le sémaglutide est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 7
- Il est associé à un risque accru de pancréatite et de maladie de la vésicule biliaire 3
En résumé, le sémaglutide représente une avancée significative dans la gestion pharmacologique de l'obésité, offrant une perte de poids substantielle et durable grâce à ses multiples mécanismes d'action sur l'appétit, la satiété et le métabolisme énergétique.