Metabolismo de las Benzodiacepinas
Las benzodiacepinas se metabolizan principalmente en el hígado a través de sistemas enzimáticos específicos, siendo el citocromo P450 el más importante en este proceso. 1
Vías metabólicas principales
- Las benzodiacepinas son metabolizadas por el hígado mediante dos procesos principales: reacciones de fase I mediadas por el citocromo P450 (especialmente CYP3A4, 2C19 y 2D6) y reacciones de fase II por conjugación con glucurónido 1, 2, 3
- El metabolismo hepático produce metabolitos que pueden ser activos o inactivos, dependiendo del tipo específico de benzodiacepina 2, 3
- Algunas benzodiacepinas como midazolam y diazepam son metabolizadas principalmente por CYP3A4, mientras que diazepam también es metabolizado por CYP2C19 4
- Lorazepam se metaboliza principalmente por conjugación directa con glucurónido, sin depender significativamente del sistema citocromo P450 4
Metabolitos y excreción
- Tras el metabolismo hepático, las benzodiacepinas y sus metabolitos son excretados principalmente en la orina, predominantemente como conjugados glucurónidos 3
- Algunas benzodiacepinas producen metabolitos activos que contribuyen al efecto farmacológico total. Por ejemplo, el diazepam se metaboliza a N-desmetildiazepam (metabolito activo con vida media prolongada de hasta 100 horas) 3
- El alprazolam se metaboliza extensamente por CYP3A4 a dos metabolitos principales: 4-hidroxialprazolam y α-hidroxialprazolam, que tienen concentraciones plasmáticas relativamente bajas y menor potencia que el compuesto original 2
Factores que afectan el metabolismo
- Enfermedad hepática: La insuficiencia hepática prolonga significativamente la vida media de eliminación de las benzodiacepinas metabolizadas por el citocromo P450. En cirrosis, la vida media del diazepam puede aumentar de 2 a 5 veces 3
- Edad avanzada: El envejecimiento reduce la capacidad metabólica hepática, aumentando la vida media de eliminación aproximadamente 1 hora por cada año de edad a partir de los 20 años 3
- Interacciones medicamentosas: Los inhibidores del CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, eritromicina) pueden aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de benzodiacepinas como alprazolam 2
- Tabaquismo: Los fumadores pueden presentar concentraciones de alprazolam hasta un 50% menores que los no fumadores debido a la inducción enzimática 2
Consideraciones clínicas importantes
- En pacientes con cirrosis hepática, se recomienda utilizar benzodiacepinas de acción corta (como oxazepam o lorazepam) para evitar la acumulación del fármaco y reducir el riesgo de encefalopatía 1
- Contrario a la creencia común, el metabolismo de todas las benzodiacepinas se ve afectado por la insuficiencia hepática, aunque en diferentes grados 1
- Las benzodiacepinas como lorazepam, que se metabolizan principalmente por glucuronidación, son menos afectadas por la disfunción hepática leve a moderada, lo que las hace preferibles en pacientes con enfermedad hepática 4, 5
- A pesar del uso prolongado de dosis altas de benzodiacepinas, algunos estudios sugieren que no producen daño hepático significativo inducido por el fármaco 6
Metabolismo específico de benzodiacepinas comunes
- Alprazolam: Metabolizado extensamente por CYP3A4 con una vida media de eliminación de aproximadamente 11.2 horas en adultos sanos, que puede extenderse a 16.3 horas en ancianos y 19.7 horas en pacientes con enfermedad hepática alcohólica 2
- Diazepam: Metabolizado por CYP3A4 y CYP2C19 a metabolitos activos, con una vida media de eliminación terminal de hasta 48 horas, que puede prolongarse significativamente en pacientes con cirrosis (hasta 500 horas) 3
- Midazolam: Metabolizado principalmente por CYP3A4, con un extenso metabolismo de primer paso que resulta en baja biodisponibilidad oral 1, 4
- Lorazepam: Se metaboliza directamente por conjugación con glucurónido, lo que lo hace menos susceptible a alteraciones por disfunción hepática o interacciones medicamentosas 4
El conocimiento del metabolismo específico de cada benzodiacepina permite una selección más adecuada del fármaco según las características del paciente, especialmente en aquellos con enfermedad hepática o que reciben múltiples medicamentos.