Mecanismo de Acción de los Bifosfonatos
Los bifosfonatos actúan principalmente uniéndose al hueso en sitios de metabolismo óseo activo e inhibiendo la resorción ósea mediada por osteoclastos, lo que resulta en la preservación de la masa ósea y reducción del riesgo de fracturas.
Estructura química y afinidad ósea
- Los bifosfonatos son análogos sintéticos estables del pirofosfato inorgánico, resistentes a la hidrólisis por fosfatasas sanguíneas 1
- Contienen una estructura P-C-P (fósforo-carbono-fósforo) que les confiere estabilidad química 2
- Poseen alta afinidad por el calcio (Ca²⁺), lo que les permite unirse rápida y específicamente a la hidroxiapatita, particularmente en áreas de resorción osteoclástica 1
- Se acumulan en el espacio de resorción bajo los osteoclastos, exponiendo estas células a concentraciones elevadas del fármaco 1
Clasificación según su potencia y estructura
Los bifosfonatos se clasifican en dos grupos principales según su estructura y potencia 1:
- Bifosfonatos no aminados (primera generación): como etidronato y clodronato
- Bifosfonatos aminados (segunda generación): como ibandronato, risedronato, pamidronato y ácido zoledrónico
Los bifosfonatos aminados son varios órdenes de magnitud más potentes que los no aminados 1
El ácido zoledrónico es el bifosfonato con la mayor potencia inhibidora relativa in vivo e in vitro conocida hasta la fecha 1
Mecanismos de acción específicos
Bifosfonatos no aminados
- Se metabolizan a análogos citotóxicos del ATP (adenosín trifosfato) 1
- Inducen la muerte celular de los osteoclastos por apoptosis 1
Bifosfonatos aminados
- Actúan inhibiendo la enzima farnesil pirofosfato sintasa, un componente clave de la vía del mevalonato 1
- Esta inhibición interrumpe la formación de farnesil difosfato y geranilgeranil difosfato, moléculas involucradas en la prenilación 1
- La prenilación es una modificación postraduccional de proteínas que resulta en su anclaje a la membrana celular 1
- Las proteínas afectadas incluyen las GTPasas pequeñas Ras, Rac y Rho, que desempeñan roles clave en la regulación de la función osteoclástica y en eventos de resorción ósea 1
- La inhibición de la farnesil pirofosfato sintasa conduce finalmente a la apoptosis de los osteoclastos 1
Efectos a nivel celular y tisular
- Los bifosfonatos muestran localización preferencial en sitios de resorción ósea, específicamente bajo los osteoclastos 3
- Los osteoclastos se adhieren normalmente a la superficie ósea pero carecen del borde rugoso indicativo de resorción activa 3
- Los bifosfonatos no interfieren con el reclutamiento o adhesión de osteoclastos, pero inhiben su actividad 3, 4
- Reducen el recambio óseo (número de sitios donde el hueso se remodela) 3
- La formación ósea excede la resorción ósea en estos sitios de remodelación, lo que conduce a ganancias progresivas en masa ósea 3
- Algunos bifosfonatos también pueden reducir la población de células precursoras de osteoclastos en la circulación 4
Efectos bioquímicos y farmacológicos
- Los bifosfonatos producen cambios bioquímicos indicativos de inhibición dependiente de la dosis de la resorción ósea 3
- Disminuyen los marcadores urinarios de degradación del colágeno óseo (como deoxipiridinolina y telopéptidos N de colágeno tipo I entrecruzados) 3
- Reducen los marcadores de formación ósea como osteocalcina y fosfatasa alcalina específica del hueso 3
- Estos efectos son evidentes tan pronto como al mes de tratamiento y alcanzan una meseta que se mantiene durante toda la duración del tratamiento 3
Implicaciones clínicas
- Los bifosfonatos son eficaces en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por resorción ósea excesiva mediada por osteoclastos 5, 6
- Restablecen el equilibrio entre la resorción y la formación ósea 6
- Previenen la pérdida ósea, preservan la estructura ósea, mejoran la resistencia ósea y reducen sustancialmente el riesgo de fracturas 6, 7
- Son eficaces en múltiples contextos clínicos, incluyendo osteoporosis posmenopáusica, baja masa ósea en hombres y pérdida ósea inducida por fármacos 6
Los bifosfonatos representan actualmente los fármacos de elección en el tratamiento y la prevención secundaria de la osteoporosis debido a su eficacia y perfil de seguridad favorable 2, 7.