What are the targeted therapy options for MTHFR deficiency?

Gezielte Therapieoptionen für MTHFR-Mangel

Die primäre Behandlung des MTHFR-Mangels besteht aus der Supplementierung mit 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) anstelle von Folsäure, da 5-MTHF den enzymatischen Defekt umgeht und Homocystein effektiver senkt, besonders bei Patienten mit dem 677TT-Genotyp. 1

Therapieansätze basierend auf dem Schweregrad des MTHFR-Mangels

• Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hyperhomocysteinämie (15-30 μmol/L) wird die tägliche Supplementierung mit Folsäure (0,4-1 mg) empfohlen, was den Homocysteinspiegel um etwa 25-30% senken kann 2
• Für Patienten mit dem MTHFR 677TT-Genotyp ist 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) der Folsäure vorzuziehen, da es keine Umwandlung durch das defekte MTHFR-Enzym benötigt 1, 2
• Bei mittelschwerer Hyperhomocysteinämie (30-100 μmol/L), die oft durch moderate/schwere Cobalamin- oder Folatmangel oder Nierenversagen verursacht wird, sollte die Behandlung mit Folsäure (0,4-5 mg/Tag) allein oder in Kombination mit Vitamin B12 (0,02-1 mg/Tag) und B6 (10-50 mg/Tag) erfolgen 2
• Schwere Hyperhomocysteinämie (>100 μmol/L) wird typischerweise mit Pyridoxin (50-250 mg/Tag) in Kombination mit Folsäure (0,4-5 mg/Tag) und/oder Vitamin B12 (0,02-1 mg/Tag) behandelt 2

Spezifische Supplementierungsstrategien

• Riboflavin (Vitamin B2) in einer Dosierung von 1,6 mg/Tag wird für Personen mit MTHFR-Mutationen empfohlen, um den Homocysteinspiegel zu normalisieren 3
• Bei Patienten mit Bluthochdruck und dem MTHFR 677 TT-Genotyp hat sich gezeigt, dass eine gezielte Riboflavin-Supplementierung (1,6 mg/Tag) den systolischen Blutdruck senkt, unabhängig von blutdrucksenkenden Medikamenten 3
• Die Zugabe von Vitamin B12 (0,02-1 mg/Tag) kann eine zusätzliche Senkung des Homocysteinspiegels um 7% bewirken 1, 2
• Bei Verwendung von B12-Supplementen sollten Methylcobalamin oder Hydroxycobalamin gegenüber Cyanocobalamin bevorzugt werden, besonders bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen 3

Betain als zusätzliche Therapieoption

• Betain (Trimethylglycin) wirkt als Methyldonor, der Homocystein zu Methionin remethyliert und ist besonders nützlich bei Patienten mit Cystathionin-β-Synthase-Mangel oder bei unzureichendem Ansprechen auf B-Vitamine 2
• Betain kann als Zusatztherapie eingesetzt werden, wenn das Ansprechen auf B-Vitamine unzureichend ist, besonders bei schwerer Hyperhomocysteinämie (>100 μmol/L) 2

Besondere klinische Überlegungen

• Niemals mit Folsäure allein behandeln, wenn ein Vitamin-B12-Mangel nicht ausgeschlossen wurde, da dies hämatologische Manifestationen maskieren kann, während neurologische Schäden fortschreiten 3
• Die Wirksamkeit der Therapie kann durch die Messung des Gesamt-Homocysteins und, bei Cobalamin-Mangel, des Methylmalonsäurespiegels im Urin oder Blut überwacht werden 3
• Bei Patienten mit schwerem MTHFR-Mangel (<1,5% Restenzymaktivität) treten häufig Ernährungsprobleme, Enzephalopathie, Muskelhypotonie, neurokognitive Beeinträchtigungen, Apnoe, Hydrozephalus, Mikrozephalie und Epilepsie auf 4
• Patienten mit höherer Restenzymaktivität (>1,7-34,8%) zeigen hauptsächlich psychiatrische Symptome, geistige Behinderung, Myelopathie, Ataxie und Spastik 4

Klinische Ergebnisse und Überwachung

• B-Vitamine haben gezeigt, dass sie das Risiko für ischämischen Schlaganfall bei Patienten mit erhöhtem Homocystein um 43% reduzieren können 3
• Die Kombination von Vitaminen B6, B12 und Folsäure reduzierte das Schlaganfallrisiko um 25% bei Patienten mit etablierter Gefäßerkrankung oder Diabetes 2
• Die tägliche Supplementierung mit 0,5-5,0 mg Folat und 0,5 mg Vitamin B12 kann den Homocysteinspiegel um etwa 12 μmol/L auf etwa 8-9 μmol/L senken 2
• Die Wirksamkeit der Therapie sollte durch klinische Verbesserung, Normalisierung des Blutbildes und Senkung des Homocysteinspiegels überwacht werden 3

Fallstricke und Vorsichtsmaßnahmen

• Die Verwendung von Standard-Folsäure anstelle von 5-MTHF bei Personen mit TT-Genotyp ist weniger wirksam, da sie eine Umwandlung durch das defiziente MTHFR-Enzym erfordert 1
• Die Verwendung von Cyanocobalamin anstelle von Methylcobalamin oder Hydroxycobalamin ist weniger effektiv bei der Senkung des Homocysteinspiegels 1
• Bei Dialysepatienten können trotz Supplementierung erhöhte Homocysteinspiegel bestehen bleiben 2, 5
• Bei schwerer Hyperhomocysteinämie aufgrund von MTHFR-Mangel können neurologische Schäden jahrelang vorhanden sein, bevor sie klinisch manifest werden 6