What are the pharmacological causes of diarrhea?

Causas Farmacológicas de Diarrea

Los medicamentos representan hasta el 4% de los casos de diarrea crónica, siendo los antibióticos responsables del 25% de toda la diarrea inducida por fármacos, seguidos por antiácidos con magnesio, antiinflamatorios no esteroideos, antihipertensivos, y agentes quimioterapéuticos. 1, 2

Categorías Principales de Medicamentos Causantes

Antibióticos y Agentes Antimicrobianos

• Los antibióticos causan diarrea en 5-62% de los pacientes a través de múltiples mecanismos: alteración de la microflora intestinal, diarrea osmótica por cambios en el metabolismo de carbohidratos, y absorción alterada de ácidos grasos de cadena corta 1, 3
• La infección por Clostridium difficile ocurre en 7-50% de pacientes con diarrea asociada a antibióticos, siendo una complicación grave que requiere tratamiento específico con metronidazol o vancomicina 1, 3
• El uso reciente de antibióticos debe investigarse activamente en cualquier paciente con diarrea, especialmente si hay exposición a guarderías o viajes recientes 1

Agentes Quimioterapéuticos

• Fluoropirimidinas (5-FU y capecitabina): La diarrea ocurre en 30-50% de pacientes, siendo severa (grado 3-4) en 10-20%, con mayor riesgo cuando se combina con leucovorina, especialmente en esquemas en bolo versus infusión continua 1
• Irinotecán: Causa dos tipos de diarrea: (1) aguda inmediata por efectos colinérgicos que responde a atropina 0.25-1 mg, y (2) tardía (después de 24 horas) potencialmente mortal, especialmente en combinaciones como CapeIRI (47% grado 3-4) y FOLFIRI (14% grado 3-4) 1
• Taxanos: Cabazitaxel causa diarrea en 47% (6% grado 3), docetaxel en 19-47% (0-27% grado 3, mayor en >65 años), y paclitaxel en 39% (3-7% grado 3) 1
• Antraciclinas: La doxorrubicina liposomal pegilada causa diarrea en hasta 45% (3% grado 3-4), principalmente en ancianos, mientras que las formas regulares causan solo 15% 1

Terapias Dirigidas (Targeted Therapy)

• Los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) anti-EGFR (erlotinib, gefitinib, lapatinib) tienen riesgo hasta 8 veces mayor de diarrea comparado con regímenes convencionales 1
• Lapatinib en cáncer de mama presenta riesgo muy alto de diarrea severa 1
• Los inhibidores de mTOR causan diarrea por desequilibrio de microflora y malabsorción 1
• Los inhibidores de CDK4/6 y PARP causan diarrea, aunque los mecanismos subyacentes son poco conocidos 1

Antiácidos y Productos con Magnesio

• Los antiácidos que contienen magnesio (trisilicato o hidróxido) causan diarrea osmótica por su potencial osmótico elevado 1, 2, 3
• Productos que contienen sorbitol (usado en preparaciones líquidas) inducen diarrea por mecanismo osmótico 1, 3

Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs)

• Los AINEs están entre los medicamentos más frecuentemente implicados en diarrea crónica 1, 2
• Pueden causar desde diarrea funcional hasta colitis con daño mucoso 2, 3

Antihipertensivos

• Los inhibidores de la ECA son causa reconocida de diarrea crónica 1, 2
• Deben considerarse especialmente en pacientes con múltiples comorbilidades 1

Agentes Gastrointestinales Específicos

• Linaclotida: Como agonista de guanilato ciclasa-C, aumenta la secreción de fluidos intestinales y acelera el tránsito; se recomienda tomarla 30 minutos antes de la primera comida para reducir severidad 4
• Tirzepatida: Aumenta las secreciones intestinales mediante activación de receptores específicos, similar a otros agonistas de GLP-1 5
• Lactuosa: Usada en enfermedad hepática compensada, causa diarrea osmótica por su potencial osmótico 3

Otros Medicamentos Importantes

• Colchicina: Causa diarrea por daño mucoso del intestino delgado y malabsorción de grasas 2, 3
• Sales de oro y penicilamina: Causan colitis de severidad variable 3
• Teofilinas, antiarrítmicos, y agentes antineoplásicos: Frecuentemente asociados con diarrea 1, 2
• Gliptinas (inhibidores de DPP-4): Agentes más nuevos asociados con diarrea 1
• Prostaglandinas (misoprostol): Actúan como secretagogos activando adenilato ciclasa 2, 3

Mecanismos Fisiopatológicos

Diarrea Secretora

• Fármacos como bisacodyl, misoprostol y ácido quenodesoxicólico activan adenilato ciclasa, aumentando AMPc intracelular, lo que causa secreción activa de Cl⁻ y HCO₃⁻, eflujo pasivo de Na⁺, K⁺ y agua 3

Inhibición de ATPasa

• Digoxina, auranofin, colchicina y olsalazina inhiben la bomba Na⁺/K⁺ ATPasa, alterando el transporte de agua y electrolitos 3

Daño Mucoso

• Neomicina y colchicina causan daño mucoso del intestino delgado con diarrea y malabsorción de grasas 3
• Sales de oro y penicilamina causan colitis de severidad variable 3

Alteración del Tránsito

• Agentes colinérgicos aceleran la motilidad intestinal 2
• La hipomotilidad inducida por fármacos puede causar sobrecrecimiento bacteriano, desconjugación de sales biliares y diarrea 3

Consideraciones Clínicas Críticas

Evaluación Diagnóstica

• La historia farmacológica detallada es crucial para evitar múltiples pruebas diagnósticas innecesarias 2
• Establecer la relación temporal entre inicio del fármaco y síntomas puede ser difícil cuando el intervalo es prolongado (meses o años) 2
• Buscar activamente productos que contienen sorbitol, fructosa, y otros FODMAPs 1

Poblaciones de Riesgo

• Ancianos: Consumen proporcionalmente más medicamentos y tienen mayor riesgo por disminución de la producción ácida gástrica, reducción de células T y menor IgA secretora 3
• Pacientes oncológicos: La quimioterapia causa diarrea en 27-76% de pacientes neutropénicos, pero solo 5-17% tienen causa infecciosa identificable 1
• Deficiencia de DPD: La administración de 5-FU a pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa causa complicaciones potencialmente mortales incluyendo diarrea severa, mucositis y pancitopenia 1

Manejo Específico

• Primera línea: Suspender el medicamento ofensor cuando sea posible 2, 6
• Para diarrea no infecciosa por quimioterapia: Loperamida 2 mg cada 2 horas y 4 mg cada 4 horas por la noche 1
• Segunda línea: Octreotida 500 μg tres veces al día subcutánea si falla loperamida, con aumento de dosis hasta control de síntomas 1, 4
• Diarrea aguda por irinotecán: Atropina 0.25-1 mg subcutánea o intravenosa; premedicación con 0.5 mg atropina puede prevenir 1
• Dieta: Implementar dieta BRAT (bananas, arroz, puré de manzana, tostadas), evitar lactosa y suplementos hiperosmolares 4

Errores Comunes a Evitar

• No usar agentes antimotilidad en niños: Loperamida causó 18 casos de distensión abdominal severa con al menos 6 muertes en Pakistán; 6 de 28 pacientes experimentaron efectos adversos (íleo, somnolencia) requiriendo discontinuación 1
• No retrasar tratamiento sintomático: No hay ventaja en retener medicación antidiarreica en adultos; esto solo exacerba el malestar 1
• Descartar causas infecciosas primero: Especialmente en pacientes inmunocomprometidos antes de atribuir diarrea únicamente al medicamento 5
• Evitar alimentos hiperosmolares: Refrescos, jugo de manzana sin diluir, gelatina y cereales preendulzados pueden exacerbar diarrea osmótica 1