Genetik Tedaviler: Yaklaşımlar ve Uygulamalar
Temel Tedavi Modaliteleri
Genetik tedaviler, hastalığa neden olan spesifik genetik varyantları hedef alan bireyselleştirilmiş terapötik yaklaşımları içerir ve antisense oligonükleotidler (ASO'lar), gen replasmanı, RNA interferansı ve gen düzenleme teknikleri olmak üzere dört ana kategoride uygulanır. 1
Antisense Oligonükleotid (ASO) Tedavisi
ASO tedavisi, genetik hastalıklar için en olgun ve klinik olarak uygulanabilir yaklaşımlardan biridir:
ASO'lar dört temel mekanizma ile çalışır: (1) toksik fonksiyon kazanımı ve dominant-negatif varyantlarda transkriptleri azaltma, (2) fonksiyon kaybına yol açan kesik varyantlarda okuma çerçevesini restore etme, (3) anormal splicing'i düzeltme, ve (4) haploinsufficiency ile ilişkili hastalıklarda wild-type allelin protein ekspresyonunu artırma 1
Sistemik veya hedefli doku dağılımı mümkündür: subkutan veya intravenöz enjeksiyon ile sistemik, intratekal enjeksiyon ile beyin ve omurilik, intraoküler enjeksiyon ile göz, GalNAc ve transferrin reseptör hedefleme ile karaciğer ve kas dokusuna ulaşım sağlanabilir 1
Huntington hastalığında Tominersen (IONIS-HTTRx/RG6042), beyin omurilik sıvısında mutant huntingtin proteininde (mHTT) anlamlı azalma göstermiştir ve RNA düzeyinde mutant proteini hedefleyen ASO tedavisinin klinik etkinliğini kanıtlamıştır 2
Tekrarlayan uygulama gereklidir: ASO'ların sonlu yarı ömrü nedeniyle tedavi genellikle her 1-4 ayda bir tekrarlanmalıdır, ancak bu bireysel fayda optimizasyonu için tedavi rejiminin ve dozajının kişiselleştirilmesine olanak tanır 1
Gen Replasmanı ve Gen Terapisi
Gen replasmanı, kusurlu genleri fonksiyonel varyantlarla değiştirerek nadir ve önceden tedavi edilemeyen durumları ele alır:
Novartis'in Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi), spinal müsküler atrofi için onaylanmış gen terapisidir ve işlevsiz survival motor neuron (SMN) genini fonksiyonel bir varyantla değiştirerek hastalık ilerlemesini durdurmuş ve hasta prognozunu iyileştirmiştir 1
Tek doz uygulama potansiyeli vardır: AAV (adeno-associated virus) bazlı gen terapileri genellikle tek doz olarak uygulanır ve uzun süreli terapötik etki sağlar 1
Hücre terapisi stratejileri, kaybedilen nöronları değiştirmeyi veya hasarlı beyin bölgelerine trofik destek sağlamayı amaçlar ve Huntington hastalığı patolojisinin çeşitli yönlerini ele alan çok yönlü yaklaşımlar içerir 2
Kişiselleştirilmiş Tümör Hedefli Tedaviler
Onkolojide genetik tedaviler, spesifik mutasyonları hedef alarak kişiselleştirilmiş yaklaşımlar sunar:
Pfizer'in Vitrakvi (larotrectinib), tümör lokasyonundan ziyade biyobelirteçler aracılığıyla tanımlanan farklı tümör tiplerinde NTRK gen füzyonunu hedefler ve NTRK gen füzyonu pozitif tümörlü hastalarda %75 tümör küçülmesi veya durdurulması ve %22 tam yanıt göstermiştir 1
Palbociclib, ER+ ve HER2- meme tümörlerinde etkinlik göstermiştir ve encorafenib, cetuximab ile birlikte BRAF V600E mutasyonlu kolorektal kanserli hastalarda etkili olmuştur 1
Merck ve Moderna'nın V940'ı, hastanın tümöründeki benzersiz mutasyonlara dayalı olarak tasarlanan ve üretilen, 34'e kadar neoantijeni kodlayan tek bir sentetik mRNA içeren yeni bir mRNA bazlı bireyselleştirilmiş neoantijen terapisidir 1
RNA İnterferansı (RNAi) ve Gen Düzenleme
Gelişmekte olan teknolojiler, DNA düzeyinde genetik düzeltme sağlar:
Gen düzenleme teknikleri, mutasyona uğramış HTT genini DNA düzeyinde düzeltmeyi veya silmeyi amaçlar ve RNA interferans (RNAi) stratejileri ile küçük molekül splicing modülatörleri mutant HTT ekspresyonunu baskılamak için geliştirilmektedir 2
CRISPR ve diğer gen düzenleme modaliteleri, tek doz doğası nedeniyle crossover klinik çalışma tasarımlarına uygun değildir ve bu nedenle özel N-of-1 çalışma tasarımları gerektirir 1
Klinik Uygulama ve Hasta Seçimi
Varyant Uygunluk Değerlendirmesi
Her patojenik DNA varyantı, ASO tedavisi için uygunluk açısından sistematik olarak değerlendirilmelidir çünkü tüm genetik varyantlar ASO'larla hedeflenemez ve uygun olanlar bile daha güçlü ve daha zayıf adaylar olarak ayırt edilebilir 1
2025 konsensüs kılavuzları (N1C VARIANT kılavuzları), ASO tedavileri için patojenik DNA varyantlarının uygunluğunu değerlendirmek üzere geliştirilmiştir ve bu kılavuzlar, bu terapilerden en fazla fayda görmesi muhtemel bireyleri tanımlamak için sistematik bir yaklaşım sağlar 1
Genetik Yönlendirme ve Risk Değerlendirmesi
Klinik veri inceleme sistemleri, aile öyküsü toplama ve yönlendirme araçları, ve genetik personelin genetik olmayan uzmanlık alanlarına entegrasyonu, yönlendirme oranlarında anlamlı iyileşme sağlayan en sık müdahalelerdir 1
Tümör bazlı genotip-yönlendirmeli tedavi, melanom ve meme, kolon ve akciğer kanserleri gibi malignitelerde tedavi kararlarını yönlendirmek için tümör genotiplemeleri içerir 1
Lynch sendromu ve BRCA1/2'de yüksek penetranslı germline mutasyonlar için hedefli tarama, genetik risk altındaki bireyleri tanımlamak üzere başlatılmalıdır ve Cleveland Clinic'te doğrudan hasta erişimi, kolorektal kanserli hastalarda germline testinin alımını neredeyse altı kat artırmıştır (cerrahlara doğrudan bilgi sağlandığında %14'ten takip muayenelerinde genetik danışmanın hastaları görmesiyle %80'e) 1
N-of-1 Klinik Çalışma Tasarımı
Bireyselleştirilmiş Çalışma Protokolleri
N-of-1 çalışmaları, yalnızca bir veya birkaç hastada bulunan genetik varyantları hedefleyen bireyselleştirilmiş terapötikleri içerir ve bu, tek vaka deneysel tasarım (SCED) çalışmalarının özel bir alt kategorisine girer 1
Protokol geliştirme, tedavi edilecek hastanın genotip ve fenotipinin derinlemesine anlaşılmasını, araştırma ilacının etki mekanizması ve doku dağılımını, hasta/bakıcı ile ilgili tedavi hedeflerinin geliştirilmesini ve ulaşılabilir olanların gerçekçi beklentilerinin belirlenmesini gerektirir 1
Klinik Sonuç Değerlendirmeleri
Klinik sonuç değerlendirmeleri (COA'lar), hastanın yaşanmış deneyimine dayalı olarak seçilmeli ve durumlarının mevcut halini yansıtmalıdır ve FDA'nın Hasta Odaklı İlaç Geliştirme (PFDD) Kılavuz belgelerinde belirtilen ilkeleri takip etmelidir 1
Tedavi öncesinde bireyselleştirilmiş 'doğal öykü verisi' toplanması, ölçümlerin test-tekrar test ve uzunlamasına stabilitesinin belirlenmesine olanak tanır ve daha uzun baseline veri toplama daha fazla veri noktası sağlar 1
Güvenlik sonuç ölçümleri, söz konusu terapötikle ilişkili olabilecek potansiyel toksisite modları için eşleştirilmelidir ve bu, hem spesifik araştırma ajanının toksisite profillerini hem de terapötik modalite ile ilişkili bilinen veya şüphelenilen sınıf etkilerini içerir 1
Önemli Uyarılar ve Zorluklar
Uygulama Engelleri
Bilgi eksikliği en sık geriye dönük TDF-kodlu engeldir ve bunu çevresel bağlam ve kaynaklar ile beceriler takip eder 1
Genetik yönlendirme müdahaleleri nadiren uygulama ve/veya davranış değişikliği teorileri ile bilgilendirilir ve bu, bağlamlar arasında öğrenme fırsatlarını sınırlar 1
Klinik Yönetim Tuzakları
İlaç başlatmadan önce farmakolojik olmayan yaklaşımların gözden kaçırılması, HD semptomlarının suboptimal yönetimine yol açabilir 2
Semptom varyasyonlarını, advers ilaç reaksiyonlarını, potansiyel komplikasyonları ve ilaç etkileşimlerini dikkate alan kişiselleştirilmiş yönetimin ihmal edilmesi, kötü tedavi sonuçlarına neden olabilir 2
Genotip-Fenotip Heterojenliği
Aynı hastalık tanısı alan bireyler arasında semptomların tezahüründe büyük değişkenlik olabilir ve bu, ilgili COA'ların seçilmesi zorluğunu artırır 1
SCN2A varyant ilişkili bozuklukları ve gelişimsel epileptik ensefalopati (DEE) olan hastalar, genetik varyanta bağlı olarak infantil spazmlar, neonatal başlangıçlı medikal refrakter nöbetler, nörogelişimsel gecikme, koreoatetozis, entelektüel engellilik, otizm, ataksi ve önemli gastrointestinal ve otonom disfonksiyon dahil olmak üzere fenotipik spektrumda değişken semptomlar sergileyebilir 1
Gelecek Yönelimler
Çeşitli terapötik yaklaşımları entegre eden sinerjistik tedavi stratejileri, hastalar için daha iyi sonuçlar sağlayabilir 2
Kişiselleştirilmiş tıp pazarının 2021'de 300 milyar dolardan 2031'de 870 milyar dolara büyümesi beklenmektedir ve FDA onaylı kişiselleştirilmiş ilaçların oranı 2005'te toplam onayların %5'inden 2019'da %42'ye yükselmiştir 1