Tuberoskleroz için Gen Tedavisi
Tuberoskleroz kompleks (TSC) için gerçek anlamda bir gen tedavisi mevcut değildir; ancak hastalığın genetik temelini hedef alan mTOR inhibitörleri (everolimus ve sirolimus) TSC'nin çoklu organ tutulumlarını tedavi etmek için onaylanmış ve etkili farmakolojik tedavilerdir. 1, 2
Hastalığın Genetik Temeli ve Tedavi Yaklaşımı
TSC, TSC1 veya TSC2 tümör baskılayıcı genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanan otozomal dominant bir hastalıktır. 2, 3 Bu mutasyonlar mTOR (mammalian target of rapamycin) sinyal yolunun hiperaktivasyonuna yol açar ve bu da çeşitli organlarda hamartom gelişimine neden olur. 2, 4
mTOR İnhibitörleri: Hedefe Yönelik Tedavi
- Everolimus, TSC'de renal anjiyomiyolipom ve subependimal dev hücreli astrositom (SEGA) tedavisi için FDA onaylı ilk mTOR inhibitörüdür. 1, 2
- Bu ilaçlar mutant hücrelerdeki metabolik homeostazı restore ederek, TSC'nin moleküler defektini düzeltir ve hamartomları küçültür. 4
- Sirolimus, everolimus'a makul bir alternatiftir ve aynı etki mekanizmasına sahiptir. 5
Tedavi Endikasyonları ve Dozaj
Renal Anjiyomiyolipom Tedavisi
Erişkinlerde 5 mg everolimus günlük başlangıç dozu olarak önerilir; doz ayarlaması öncelikle yan etkiler ve etkinliğe göre yapılır. 5
- Çocuklarda 2.5 mg/m² everolimus makul bir başlangıç dozudur. 5
- Kanama riski taşıyan >3 cm çapındaki anjiyomiyolipomlar için mTOR inhibisyonu birinci basamak tedavi olarak önerilir. 5
- Hızlı büyüyen lezyonlarda (>0.5 cm/yıl) ve yüksek tümör yükünde, lezyon 3 cm'ye ulaşmadan önce preventif tedavi faydalı olabilir. 5
Tedavi Süresi
- Tedaviye yanıt veren hastalarda, mTOR inhibisyonu hasta tolere edebildiği sürece devam ettirilmelidir. 5
- Tipik anjiyomiyolipomda tedavi başlandığında, yanıtı değerlendirmeden önce minimum 12 ay devam edilmelidir. 5
- Everolimus kan düzeyleri 15 ng/ml'yi aşmamalıdır. 5
Diğer TSC Tutulumlarında Etkinlik
mTOR inhibitörleri TSC'nin birçok manifestasyonunda etkilidir:
- SEGA (Subependimal Dev Hücreli Astrositom): 1 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde cerrahi olarak çıkarılamayan SEGA tedavisinde onaylıdır. 1, 2
- Kardiyak rabdomiyom: Hemodinamik bozukluğa neden olan doğumsal kardiyak rabdomiyomlarda başarıyla kullanılmıştır. 6
- Refrakter epilepsi: Anti-epileptik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılabilir. 2, 6
- Cilt lezyonları: Yaygın fasiyal anjiyofibromda topikal sirolimus etkilidir. 2, 6
Yan Etkiler ve Güvenlik
Everolimus genellikle iyi tolere edilir; çoğu yan etki grade 1-2 şiddetindedir ve ilk 6 ay içinde ortaya çıkar. 5
En sık görülen yan etkiler: 5
- Aftöz stomatit (ağız ülserleri)
- Düzensiz menstruasyon
- Hiperkolesterolemi/hipertrigliseridemi
- İdrar yolu enfeksiyonu
- Hipertansiyon
- Akneiform dermatit
Önemli uyarılar: 1
- Aktif ciddi enfeksiyon veya grade ≥3 yan etkiler durumunda tedavi durdurulmalı veya duraklatılmalıdır. 5
- Canlı aşı uygulanmamalı ve yakın zamanda canlı aşı olan kişilerle temas edilmemelidir. 1
- Kadınlarda tedavi sırasında ve son dozdan 8 hafta sonrasına kadar etkili doğum kontrolü kullanılmalıdır. 1
Klinik Takip
- Grade 1-2 yan etkilerde tedaviyi kesmeden önce doz ayarlaması önerilir. 5
- Güvenlik endişeleri, uyum sorunları veya etkinlik eksikliği durumunda everolimus kan düzeyleri ölçülmelidir. 5
- Tedavi kesildikten sonra anjiyomiyolipomların yeniden büyüme riski nedeniyle görüntüleme ile takip esastır. 5
Sonuç Olarak
TSC için klasik anlamda gen tedavisi yoktur, ancak mTOR inhibitörleri hastalığın genetik defektini moleküler düzeyde hedefleyerek, semptomatik tedavilerden farklı olarak hastalığın patogenezine yönelik etkili bir tedavi sağlar. 4, 7 Bu tedaviler mortalite ve morbiditeyi azaltarak, özellikle renal anjiyomiyolipom kanaması ve SEGA gibi hayatı tehdit eden komplikasyonları önler. 5, 8