What is the best treatment for treatment-resistant Restless Legs Syndrome (RLS)?

Tratamento da Síndrome de Ekbom Resistente ao Tratamento Inicial

Para pacientes com Síndrome das Pernas Inquietas (Síndrome de Ekbom) resistente ao tratamento inicial, recomenda-se fortemente a transição para ligandos alfa-2-delta (gabapentina, gabapentina enacarbil ou pregabalina) se ainda não estiverem em uso, ou a adição de opioides de baixa potência (como oxicodona de liberação prolongada, metadona ou buprenorfina) para casos refratários, especialmente se houver augmentation por agonistas dopaminérgicos. 1

Avaliação Inicial da Resistência ao Tratamento

Antes de considerar o paciente como resistente, é essencial:

• Verificar os níveis de ferro sérico, incluindo ferritina e saturação de transferrina, idealmente pela manhã após evitar suplementos de ferro por pelo menos 24 horas 1
• Suplementar ferro se ferritina ≤75 ng/mL ou saturação de transferrina <20%, pois a deficiência de ferro cerebral desempenha papel fundamental na fisiopatologia mesmo quando o ferro sérico parece normal 1
• Considerar ferro IV (ferric carboxymaltose) para pacientes com parâmetros de ferro apropriados que não respondem à terapia oral, com recomendação forte e certeza moderada 1
• Identificar e eliminar fatores exacerbantes: álcool, cafeína, medicamentos anti-histamínicos, serotonérgicos (antidepressivos), antidopaminérgicos (antipsicóticos como lurasidona), e apneia obstrutiva do sono não tratada 1

Algoritmo de Tratamento para Casos Resistentes

Se o paciente está em agonista dopaminérgico (pramipexol, ropinirol, rotigotina):

Avaliar presença de augmentation - caracterizada por início mais precoce dos sintomas durante o dia, aumento da intensidade dos sintomas e disseminação para outras partes do corpo 1, 2

Se augmentation presente:

1. Adicionar ligando alfa-2-delta ou opioide ANTES de reduzir o agonista dopaminérgico, pois a redução de dose causa rebote profundo dos sintomas e insônia 3
2. Uma vez alcançado alívio adequado com o segundo agente, iniciar redução muito lenta e descontinuação do agonista dopaminérgico 3
3. Opioides devem ser fortemente considerados para tratar augmentation, pois são muito eficazes para aliviar os sintomas de piora que ocorrem ao diminuir ou eliminar agonistas dopaminérgicos 1, 4

Se o paciente já está em ligando alfa-2-delta sem resposta adequada:

Adicionar opioides de baixa potência como tratamento de segunda linha:

• Oxicodona de liberação prolongada, metadona ou buprenorfina são condicionalmente recomendados para casos moderados a graves, particularmente para casos refratários 1
• Estudos de longo prazo (2-10 anos) mostram apenas pequenos aumentos de dose ao longo do tempo, com riscos relativamente baixos de abuso e overdose em pacientes adequadamente triados 1
• Monitorar para depressão respiratória e apneia central do sono, especialmente em pacientes com apneia obstrutiva do sono não tratada 1

Opções Adicionais para Casos Refratários:

• Estimulação bilateral de alta frequência do nervo peroneal - opção não farmacológica com recomendação condicional baseada em estudos de curto prazo 1
• Dipyridamol - condicionalmente recomendado com baixa certeza de evidência 1
• Ferro IV (iron sucrose) para pacientes com doença renal terminal se ferritina <200 ng/mL e saturação de transferrina <20% 1

Armadilhas Comuns e Como Evitá-las

Uso Inadequado de Agonistas Dopaminérgicos:

• A American Academy of Sleep Medicine sugere CONTRA o uso padrão de pramipexol, ropinirol e rotigotina devido ao risco significativo de augmentation com uso prolongado 1, 2, 5
• Levodopa é especialmente problemática e deve ser evitada, com recomendação condicional contra seu uso padrão 1
• Cabergolina é fortemente contraindicada devido a eventos adversos graves 1, 6

Dosagem Inadequada de Ligandos Alfa-2-Delta:

• Avaliar fatores de risco para uso indevido antes de iniciar, pois há evidências crescentes de que esses agentes podem ser mal utilizados em certas populações 1
• Monitorar tontura e sonolência, que podem influenciar decisões de tratamento e aumentar risco de quedas 1
• Usar com cautela em pacientes com apneia obstrutiva do sono não tratada ou doença pulmonar obstrutiva crônica 1

Subestimação da Terapia com Opioides:

• Opioides são muito eficazes para casos graves e podem ser seguros e duráveis para terapia de longo prazo quando monitorados adequadamente 4
• Devem ser fortemente considerados para pacientes que falharam outras terapias, não apenas como último recurso 4
• A gabapentina enacarbil tem maior biodisponibilidade comparada à gabapentina, o que pode explicar melhor resposta em alguns pacientes 7

Considerações Especiais

Doença Renal Terminal:

• Gabapentina é sugerida como opção eficaz (recomendação condicional, certeza muito baixa) 1
• Ferro IV (iron sucrose) se ferritina <200 ng/mL e saturação de transferrina <20% (recomendação condicional, certeza moderada) 1
• Vitamina C é condicionalmente recomendada 1

Gravidez:

• Consideração especial dos perfis de segurança dos medicamentos é essencial 1
• Aproximadamente um quarto das mulheres grávidas experimenta SPI, com sintomas mais intensos no terceiro trimestre e resolução tipicamente dentro de alguns meses após o parto 8