Cơ chế tác dụng và chỉ định của thuốc kích bạch cầu
Thuốc kích bạch cầu (G-CSF và GM-CSF) hoạt động bằng cách kích thích tủy xương sản xuất bạch cầu trung tính và được chỉ định chủ yếu để phòng ngừa giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư khi nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung tính ≥20%. 1, 2
Cơ chế tác dụng
G-CSF (Filgrastim và Pegfilgrastim)
G-CSF là yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt tái tổ hợp, hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể đặc hiệu trên tế bào tiền thân bạch cầu trung tính để thúc đẩy sự tăng sinh, biệt hóa và chức năng của chúng. 1, 3
G-CSF kích thích toàn bộ dòng tế bào bạch cầu trung tính từ tế bào gốc tạo máu đến bạch cầu trung tính trưởng thành, đồng thời tăng cường chức năng của bạch cầu trung tính đã trưởng thành. 3, 4
Filgrastim có thời gian bán thải ngắn và bị thải trừ qua hai cơ chế: thanh thải qua thụ thể (chủ yếu trên bạch cầu trung tính) và thanh thải qua thận. 5
Pegfilgrastim được tạo ra bằng cách gắn polyethylene glycol (PEG) vào phân tử filgrastim, làm tăng kích thước phân tử và giảm lọc qua thận, dẫn đến thời gian tuần hoàn kéo dài và cuối cùng được thải trừ khi gắn vào thụ thể G-CSF trên bạch cầu trung tính đang hồi phục. 6
GM-CSF (Sargramostim)
GM-CSF thuộc nhóm yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt-đại thực bào, kích thích tế bào tiền thân chưa hoàn toàn cam kết phân chia và biệt hóa theo hướng bạch cầu hạt-đại thực bào, bao gồm bạch cầu trung tính, đơn nhân/đại thực bào và tế bào dendritic nguồn gốc tủy. 7
GM-CSF cũng có khả năng kích hoạt bạch cầu hạt và đại thực bào trưởng thành, tăng hoạt tính hóa ứng động, chống nấm và chống ký sinh trùng. 7
GM-CSF là yếu tố đa dòng tế bào, ngoài tác động lên dòng tế bào tủy-đơn nhân, còn có thể thúc đẩy tăng sinh tế bào tiền thân tạo tiểu cầu và hồng cầu. 7
Chỉ định sử dụng
Phòng ngừa sơ cấp giảm bạch cầu trung tính có sốt
Chỉ định chính là phòng ngừa giảm bạch cầu trung tính có sốt ở bệnh nhân nhận hóa trị liệu ức chế tủy xương khi nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung tính ≥20%. 6, 1
Các phác đồ hóa trị liệu có nguy cơ cao (>20%) bao gồm: TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) cho ung thư vú, CHOP-14 cho lymphoma không Hodgkin, DCF (docetaxel, cisplatin, fluorouracil) cho ung thư dạ dày, và nhiều phác đồ khác. 6
Cần xem xét các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân làm tăng nguy cơ sốt giảm bạch cầu trung tính như: tuổi >65, hóa trị liệu trước đó, chức năng gan/thận bất thường, số lượng bạch cầu ban đầu thấp. 1
Điều trị giảm bạch cầu trung tính đã xảy ra
Không khuyến cáo sử dụng thường quy G-CSF để điều trị sốt giảm bạch cầu trung tính, trừ khi có các yếu tố nguy cơ cao như: nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng mô, giảm bạch cầu trung tính kéo dài (>10 ngày), hoặc số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối <100/μL. 2
Khi điều trị giảm bạch cầu trung tính đã xảy ra, filgrastim được ưu tiên hơn pegfilgrastim do thời gian bán thải ngắn hơn và khả năng điều chỉnh liều. 2, 8
Huy động tế bào gốc máu ngoại vi
G-CSF được sử dụng để huy động tế bào gốc tạo máu từ tủy xương ra máu ngoại vi cho ghép tế bào gốc tự thân và đồng loài. 6
Có thể sử dụng G-CSF đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị liệu để huy động tế bào gốc, thường bắt đầu thu tách tế bào vào ngày thứ 4-5 sau khi bắt đầu G-CSF. 6
Giảm bạch cầu trung tính mạn tính nặng
G-CSF là điều trị hiệu quả cho giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, bẩm sinh và vô căn, giúp bình thường hóa số lượng bạch cầu trung tính và phòng ngừa sốt, loét miệng và nhiễm trùng. 6
Bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính vô căn và chu kỳ thường đáp ứng với liều thấp G-CSF hàng ngày, cách ngày hoặc 3 lần/tuần (1-3 mcg/kg/ngày), trong khi giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh thường cần liều cao hơn (3-10 mcg/kg/ngày). 6
Liều lượng và cách dùng
Filgrastim
Liều chuẩn là 5 μg/kg/ngày tiêm dưới da, bắt đầu 1-3 ngày sau khi kết thúc hóa trị liệu cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính hồi phục ổn định (không cần thiết đạt >10 × 10⁹/L). 6, 1, 2
Đối với phác đồ hóa trị liệu hàng tuần, filgrastim hàng ngày có thể phù hợp hơn các chế phẩm tác dụng kéo dài. 1, 8
Pegfilgrastim
Liều cố định 6 mg (hoặc 100 μg/kg theo cân nặng) tiêm dưới da một lần duy nhất mỗi chu kỳ hóa trị liệu, cho 1-3 ngày sau khi kết thúc hóa trị liệu. 6, 8
Pegfilgrastim có hiệu quả tương đương với filgrastim trong việc giảm tỷ lệ sốt giảm bạch cầu trung tính, với lợi thế về tính tiện lợi do chỉ cần tiêm một lần. 6, 8
Sargramostim (GM-CSF)
- Liều 250 mcg/m² tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch hàng ngày, chủ yếu được chỉ định sau ghép tế bào gốc hoặc sau điều trị cảm ứng cho bạch cầu cấp dòng tủy. 6, 7
Hiệu quả lâm sàng
G-CSF giảm tỷ lệ sốt giảm bạch cầu trung tính khoảng 50% so với giả dược, giảm tử vong liên quan nhiễm trùng từ 3.3% xuống 1.7%, và giảm nguy cơ tử vong sớm trong quá trình hóa trị liệu. 6, 1
Phân tích tổng hợp 25 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với hơn 12,000 bệnh nhân cho thấy G-CSF làm giảm 3.4% nguy cơ tuyệt đối và 0.9% nguy cơ tương đối tử vong do mọi nguyên nhân. 6
G-CSF cải thiện khả năng duy trì cường độ liều hóa trị liệu theo kế hoạch, mặc dù điều này không phải lúc nào cũng dẫn đến đáp ứng tốt hơn hoặc sống thêm cao hơn. 6
Các lưu ý quan trọng và cạm bẫy cần tránh
Chống chỉ định và thận trọng
Tuyệt đối không sử dụng G-CSF trong quá trình xạ trị vùng ngực do tăng nguy cơ ức chế tủy xương, biến chứng và tử vong. 6, 2
Không sử dụng yếu tố tăng trưởng tạo máu ở bệnh nhân nhiễm trùng không liên quan đến giảm bạch cầu trung tính như viêm phổi mắc phải tại cộng đồng hoặc bệnh viện. 6, 2
Có nguy cơ giảm tiểu cầu nặng hơn khi cho G-CSF ngay trước hoặc đồng thời với hóa trị liệu - cần tránh điều này. 6, 2
Tác dụng phụ
Tác dụng phụ thường gặp nhất là đau xương từ nhẹ đến trung bình, thường được kiểm soát hiệu quả bằng thuốc giảm đau không phải opioid. 6
Có báo cáo hiếm gặp về vỡ lách với việc sử dụng G-CSF, một số trường hợp tử vong, chủ yếu xảy ra trong bối cảnh ghép tế bào gốc. 6
Có thể có nguy cơ tăng bạch cầu cấp dòng tủy (AML) hoặc hội chứng loạn sản tủy (MDS) ở phụ nữ nhận hóa trị liệu bổ trợ cho ung thư vú và G-CSF, mặc dù nguy cơ tuyệt đối thấp (1.8% so với 0.7% trong vòng 48 tháng). 6
Lựa chọn giữa Filgrastim và Pegfilgrastim
Pegfilgrastim được ưu tiên khi tính tiện lợi là quan trọng và cho phác đồ hóa trị liệu 3 tuần một lần. 8
Filgrastim được ưu tiên cho phác đồ hóa trị liệu hàng tuần, điều trị giảm bạch cầu trung tính đã xảy ra, và huy động tế bào gốc. 1, 2, 8
Không sử dụng pegfilgrastim để điều trị giảm bạch cầu trung tính đã xảy ra do thời gian bán thải dài và không thể điều chỉnh liều. 2