Mifepristona y su Función Hormonal
Mecanismo de Acción Principal
La mifepristona es un antagonista selectivo del receptor de progesterona a dosis bajas y bloquea el receptor de glucocorticoides (GR-II) a dosis más altas. 1
Propiedades de Unión a Receptores
- Antagonismo de progesterona: La mifepristona compite específicamente en el sitio de unión del receptor de progesterona, produciendo una mezcla de efectos agonistas y antagonistas según el tejido 2
- Bloqueo de glucocorticoides: Tiene alta afinidad por el receptor GR-II pero poca afinidad por el receptor GR-I (mineralocorticoide) 1
- Selectividad hormonal: Muestra poca o ninguna afinidad por receptores de estrógeno, muscarínicos, histamínicos o de monoaminas 1
- Potencia relativa: La mifepristona y sus tres metabolitos activos tienen mayor afinidad por el receptor de glucocorticoides [100% (mifepristona), 61% (metabolito 1), 48% (metabolito 2), y 45% (metabolito 3)] que la dexametasona (23%) o el cortisol (9%) 1
Efectos Farmacodinámicos
Sobre el Eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal
- Paradoja del cortisol: Al actuar a nivel del receptor bloqueando los efectos del cortisol, sus acciones antagonistas afectan el eje HPA de manera que aumentan los niveles circulantes de cortisol mientras simultáneamente bloquean sus efectos 1
- Implicación clínica: Los niveles de cortisol no pueden usarse para monitorear la respuesta al tratamiento o la insuficiencia suprarrenal durante el uso de mifepristona 3
Sobre el Sistema Reproductivo
- Pérdida del embarazo: Debido a su actividad antiprogesterona, la mifepristona causa pérdida del embarazo al inhibir tanto la progesterona endógena como exógena en el receptor de progesterona 1
- Interferencia anticonceptiva: Interfiere con la efectividad de los anticonceptivos hormonales, requiriendo métodos no hormonales durante el tratamiento 1
Aplicaciones Clínicas Basadas en su Función Hormonal
Uso Aprobado por FDA
- Interrupción del embarazo temprano: Aprobada para aborto medicamentoso del primer trimestre en combinación con misoprostol 4, 5
- Síndrome de Cushing: Mejora características clínicas clave asociadas con hipercortisolismo, específicamente hiperglucemia y ganancia de peso 3
Usos Obstétricos Investigados
- Pérdida temprana del embarazo: Regímenes con 200 mg de mifepristona oral seguidos de 800 mcg de misoprostol (bucal o vaginal) son seguros y efectivos hasta 84 días de gestación 5
- Eficacia según edad gestacional: La terminación del embarazo ocurre en 92% de mujeres con ≤49 días, 83% con 50-56 días, y 77% con 57-63 días 6
- Muerte fetal intrauterina: Investigada como opción de manejo 4
- Embarazo ectópico: Bajo investigación como tratamiento 4
- Inducción del trabajo de parto: Estudiada como método de inducción 4
Usos Ginecológicos Investigados
- Anticoncepción de emergencia: Muy efectiva con baja incidencia de efectos secundarios 7
- Sangrado uterino anormal: Investigada para tratamiento 4
- Fibromas uterinos: Los moduladores selectivos del receptor de progesterona han demostrado mejorar la calidad de vida, disminuir la pérdida de sangre menstrual y lograr amenorrea 2
Consideraciones Farmacológicas Críticas
Farmacocinética
- Absorción: Tiempo hasta concentración plasmática máxima de 1-2 horas tras dosis única y 1-4 horas tras dosis múltiples 1
- Vida media: 85 (±61) horas tras dosis múltiples de 600 mg/día 1
- Efecto de alimentos: Aumento significativo de niveles plasmáticos cuando se administra con alimentos; debe tomarse siempre con comidas para lograr concentraciones consistentes 1
- Metabolismo: Mediado principalmente por CYP3A4, produciendo tres metabolitos activos 1
- Excreción: Aproximadamente 90% por vía fecal 1
Interacciones Medicamentosas Importantes
- Inhibidores potentes de CYP3A: Ketoconazol, itraconazol, ritonavir y otros pueden aumentar la exposición a mifepristona; limitar dosis a 900 mg 1
- Inductores de CYP3A: Evitar coadministración con rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y hierba de San Juan 1
- Sustratos de CYP2C8/2C9: La mifepristona aumenta significativamente la exposición a fármacos como fluvastatina, AINEs, warfarina y repaglinida; usar dosis mínimas recomendadas 1
- Sustratos de CYP2B6: Puede causar aumentos significativos en exposición a bupropión y efavirenz; usar con precaución 1
Precauciones Especiales en Poblaciones Específicas
Embarazo y Lactancia
- Contraindicada en embarazo: Causa pérdida del embarazo; realizar prueba de embarazo antes de iniciar tratamiento 1
- Lactancia: Presente en leche materna; considerar extraer y desechar leche durante tratamiento y 18-21 días (5-6 vidas medias) después de última dosis 1
Insuficiencia Renal y Hepática
- Insuficiencia renal: Dosis máxima no debe exceder 600 mg/día 1
- Insuficiencia hepática leve a moderada: Dosis máxima no debe exceder 600 mg/día 1
- Insuficiencia hepática severa: No estudiada; no usar mifepristona 1
Advertencias Críticas para Uso en Enfermedad de Cushing
Monitoreo Desafiante
- No hay marcadores bioquímicos confiables: Los niveles de cortisol no son útiles para dosificación o monitoreo de seguridad 3
- Riesgo de insuficiencia suprarrenal: Difícil de detectar por falta de marcadores confiables 3
- Vida media prolongada: Requiere varios días de reemplazo con glucocorticoides a dosis de estrés (preferiblemente dexametasona) si ocurre insuficiencia suprarrenal 3
- Empeoramiento de hipopotasemia: Frecuentemente empeora este trastorno electrolítico 3