Mecanismo de Acción y Reacciones Adversas del Micofenolato
Mecanismo de Acción
El micofenolato funciona como un inhibidor selectivo, no competitivo y reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), bloqueando específicamente la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina necesarios para la síntesis de ADN en linfocitos T y B. 1
El mecanismo es multifacético e incluye:
Inhibición de IMPDH: El ácido micofenólico (MPA), metabolito activo del micofenolato mofetil, inhibe selectivamente las dos isoformas (tipo I y tipo II) de IMPDH, lo que depleta el pool de dGTP requerido para la síntesis de ADN 1
Efecto preferencial en linfocitos: Esta inhibición afecta preferentemente a los linfocitos T y B porque estas células dependen críticamente de la vía de novo para la síntesis de purinas, a diferencia de otras células que pueden usar vías de rescate 2, 3
Modulación transcripcional: El MPA modifica las actividades transcripcionales en linfocitos CD4+ humanos al suprimir las vías Akt/mTOR y STAT5, llevando a un estado anérgico de las células T donde se vuelven menos responsivas a la estimulación antigénica 1
Efectos sobre moléculas coestimuladoras: Aumenta la expresión de coestimuladores negativos como CD70, PD-1, CTLA-4 y el factor de transcripción FoxP3, mientras disminuye la expresión de coestimuladores positivos CD27 y CD28 1
Supresión de citoquinas: Disminuye la producción de citoquinas de linfocitos y monocitos como GM-CSF, IFN-γ, IL-17 y TNF-α 1
Inhibición de adhesión celular: Previene la glicosilación de glicoproteínas de linfocitos y monocitos involucradas en la adhesión intercelular a células endoteliales, inhibiendo potencialmente el reclutamiento de leucocitos a sitios de inflamación y rechazo de injerto 1
Efecto citostático reversible: El efecto general del MPA es citostático y reversible, no citotóxico 1
Reacciones Adversas
Efectos Gastrointestinales (Más Comunes)
Los efectos gastrointestinales son las reacciones adversas más frecuentes, ocurriendo en hasta 35% de los pacientes, e incluyen diarrea, náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal y estreñimiento. 2, 4
- La formulación de micofenolato sódico con cubierta entérica (EC-MPS) fue desarrollada específicamente para reducir estos efectos secundarios gastrointestinales 2
- Estos efectos son generalmente dosis-dependientes y responden rápidamente a la reducción de dosis 5
- Se pueden monitorear los niveles plasmáticos de micofenolato si se desarrolla intolerancia gastrointestinal 4
Efectos Hematológicos
Las citopenias son comunes y potencialmente graves, incluyendo leucopenia, anemia y trombocitopenia, con casos raros de aplasia pura de células rojas. 2, 4
Monitoreo requerido:
- CBC con diferencial semanalmente durante el primer mes 4
- Dos veces al mes durante los meses 2-3 4
- Mensualmente durante el resto del primer año 4
- Posteriormente cada 2-3 semanas después de iniciar o aumentar dosis, y cada 3 meses una vez en dosis estable 4
Infecciones
Existe un riesgo aumentado de infecciones oportunistas debido a la inmunosupresión, siendo una preocupación significativa en el manejo clínico. 4
- La infección por citomegalovirus invasiva tisular fue más común en el grupo de MMF 3 g/día en estudios clínicos 6
- Los pacientes deben ser monitoreados continuamente para signos de infección 4
- Las vacunas vivas deben evitarse durante el tratamiento 4, 1
Efectos Cardiovasculares
- Hipertensión sistémica, edema periférico y taquicardia 4
Efectos Dermatológicos
- Erupción cutánea y riesgo aumentado de neoplasias cutáneas 4
- Se recomienda examen cutáneo completo de cuerpo entero, preferiblemente por dermatólogo, antes de iniciar la terapia 4
Efectos Neurológicos
- Cefalea, temblor, insomnio, mareos y ansiedad 4
Efectos Metabólicos/Endocrinos
- Hiperglucemia, hipercolesterolemia, anormalidades electrolíticas, cambios cushingoides e hirsutismo 4
Efectos Genitourinarios
- Infecciones del tracto urinario, hematuria, necrosis tubular, frecuencia urinaria, ardor al orinar, cálculos renales, y ardor y sangrado vaginal 4
Efectos Respiratorios
- Tos aumentada, disnea, infecciones respiratorias, riesgo de neumonitis y fibrosis 4
Efectos Musculoesqueléticos
- Dolor óseo, calambres en piernas, mialgias y calambres en manos 4
Malignidades
- Neoplasias no cutáneas ocurrieron en seis pacientes con MMF 3 g, tres pacientes con MMF 2 g, y cuatro pacientes con azatioprina en estudios clínicos 6
- Trastornos linfoproliferativos ocurrieron en dos pacientes por grupo de MMF, comparado con un paciente recibiendo azatioprina 6
- Los pacientes deben ser monitoreados para signos de malignidad 4
Advertencias Especiales de la FDA
Advertencia de caja negra de la FDA por uso durante el embarazo debido a efectos teratogénicos y embriocidas, con anormalidades craneales, faciales y cardíacas severas reportadas en neonatos. 4, 1
- Está contraindicado en el embarazo 3
- Los pacientes masculinos sexualmente activos y/o sus parejas femeninas deben usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento y por al menos 90 días después del cese 1
- Puede disminuir la efectividad de anticonceptivos hormonales; se recomienda el uso de métodos anticonceptivos de barrera adicionales 4, 1
Síndrome Inflamatorio Agudo
- Existe un síndrome inflamatorio agudo paradójico asociado con productos de micofenolato que requiere monitoreo 4, 1
Interacciones Medicamentosas Importantes
- La absorción es inhibida por carbón activado, sales de aluminio/magnesio, colestiramina, colesevelam, colestipol y hierro 4
- La coadministración con azatioprina puede aumentar la inhibición del metabolismo de purinas 4
- Aumenta la concentración plasmática de aciclovir o ganciclovir, especialmente con insuficiencia renal 4
- Los inhibidores de bomba de protones, medicamentos que interfieren con la recirculación enterohepática, telmisartán y quelantes de fosfato libres de calcio pueden interferir con la exposición sistémica y reducir la eficacia 1
Precauciones Adicionales
- Evitar donación de sangre durante la terapia y por 6 semanas después 1
- Evitar donación de semen durante la terapia y por 90 días después 1
- Puede afectar la capacidad de conducir u operar maquinaria 1
- Debe evitarse en pacientes con deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa 1
- No debe administrarse por inyección intravenosa rápida o en bolo; debe infundirse durante no menos de 2 horas 1