What is the appropriate workup for a patient with elevated Immunoglobulin G (IgG) levels?

Workup per Elevazione IgG

Per un paziente con livelli elevati di IgG, il workup iniziale deve includere elettroforesi delle proteine sieriche con immunofissazione, dosaggio delle catene leggere libere sieriche, emocromo completo con formula, calcio, creatinina, e albumina per escludere mieloma multiplo, gammopatia monoclonale, o altre discrasie plasmacellulari. 1

Valutazione Diagnostica Iniziale

Test di Laboratorio Essenziali

• Elettroforesi delle proteine sieriche (SPEP) con immunofissazione per identificare e quantificare eventuali proteine monoclonali (proteina M) 1
• Dosaggio delle catene leggere libere sieriche (FLC) con calcolo del rapporto kappa/lambda, essenziale per la stratificazione del rischio 1
• Immunoglobuline quantitative (IgG, IgA, IgM) per caratterizzare il pattern di elevazione 1
• Emocromo completo con formula leucocitaria per valutare citopenie o anomalie ematologiche 1
• Funzionalità renale (creatinina, BUN, elettroliti) e calcemia per identificare danno d'organo 1
• Albumina sierica come parte della valutazione prognostica 1

Distinzione tra Elevazione Policlonale e Monoclonale

L'elettroforesi delle proteine è cruciale per distinguere:

• Elevazione policlonale delle IgG: tipicamente associata a malattie autoimmuni, infezioni croniche, o malattie epatiche 1
• Gammopatia monoclonale: presenza di un picco monoclonale (proteina M) che richiede workup più approfondito per escludere mieloma multiplo o MGUS 1

Workup Specifico per Gammopatia Monoclonale

Pazienti Asintomatici con Proteina M

Per pazienti asintomatici con IgG monoclonale ≤15 g/L senza danno d'organo, non è routinariamente raccomandato l'esame del midollo osseo fino a evidenza di progressione. 1

Tuttavia, le seguenti indagini sono indicate:

• Biopsia e aspirato midollare per tutti i pazienti con IgA monoclonale o IgM monoclonale, indipendentemente dal livello 1
• Imaging scheletrico (radiografia convenzionale o TC total body a basse dosi) per pazienti con proteina M >15 g/L o sintomi ossei 1
• Imaging non routinario per IgG monoclonale ≤15 g/L senza dolore osseo 1

Pazienti Sintomatici

Per pazienti con sintomi suggestivi di mieloma multiplo (dolore osseo, fratture, insufficienza renale, ipercalcemia):

• Biopsia midollare obbligatoria per valutare l'infiltrazione plasmacellulare 1
• Imaging completo (radiografia scheletrica o TC total body) 1
• Proteinuria delle 24 ore con immunofissazione urinaria 1

Workup per Elevazione Policlonale delle IgG

Epatite Autoimmune

L'elevazione delle IgG è una caratteristica distintiva dell'epatite autoimmune, con IgA e IgM tipicamente normali. 1

Test diagnostici specifici:

• Autoanticorpi: ANA, SMA (≥1:40), anti-LKM1 (≥1:40), anti-SLA/LP 1
• Transaminasi epatiche e bilirubina 1
• Biopsia epatica se sospetto clinico elevato, cercando epatite d'interfaccia, infiltrati linfoplasmatici, e formazione di rosette 1
• Esclusione di epatite virale (HBV, HCV) 1

Il livello di IgG >1.1 volte il limite superiore della norma contribuisce ai criteri diagnostici semplificati per epatite autoimmune 1

Altre Cause di Elevazione Policlonale

• Malattie autoimmuni sistemiche: considerare lupus eritematoso sistemico (dosare anti-dsDNA, complemento C3/C4, anticorpi anti-fosfolipidi) 1
• Infezioni croniche: HIV, epatite C, infezioni parassitarie 1
• Malattie epatiche croniche: cirrosi biliare primitiva (dosare anticorpi anti-mitocondriali) 1
• Sindrome di Sjögren: considerare se IgG4 elevate (>135 mg/dL) con caratteristiche cliniche suggestive 2

Valutazione delle Sottoclassi IgG

La misurazione delle sottoclassi IgG non è universalmente raccomandata ma può essere considerata in pazienti con infezioni respiratorie ricorrenti e immunoglobuline totali normali. 1

Indicazioni specifiche:

• Infezioni sinopolmonari ricorrenti con IgG, IgA, IgM totali normali 1, 3
• Tutte e 4 le sottoclassi devono essere misurate contemporaneamente se si decide di procedere 1
• Conferma necessaria: livelli bassi devono essere confermati con almeno una misurazione aggiuntiva a distanza di ≥1 mese 1

Nota: circa il 2.5% della popolazione avrà "deficienza" di almeno una sottoclasse IgG per definizione statistica 1

Esclusione di Amiloidosi AL

Per pazienti con gammopatia monoclonale e sintomi suggestivi (insufficienza cardiaca, proteinuria, neuropatia periferica):

• Biopsia del grasso periombelicale, midollo osseo, o retto con colorazione Congo red 1
• Immunofluorescenza e microscopia elettronica per dimostrare depositi monoclonali 1
• Biopsia renale in caso di proteinuria significativa o insufficienza renale 1

Macroglobulinemia di Waldenström (per IgM elevate)

Se l'elevazione riguarda specificamente le IgM:

• Valutazione della viscosità sierica (l'IgM è un pentamero e causa comune di iperviscosità) 1
• Test di funzionalità epatica e sierologia per epatite C (associazione nota) 1
• TC torace, addome, pelvi per valutare coinvolgimento viscerale se sintomatico 1
• Crioglobuline e agglutinine fredde se sintomi suggestivi 1

Stratificazione del Rischio per MGUS

Se viene identificata una gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS), utilizzare il modello di stratificazione Mayo Clinic 4:

• Basso rischio: isotipo IgG, proteina M <15 g/L, rapporto FLC normale (rischio progressione 5% a 20 anni) 4
• Rischio intermedio-basso: un fattore di rischio presente (21% a 20 anni) 4
• Rischio intermedio-alto: due fattori di rischio (37% a 20 anni) 4
• Alto rischio: tre fattori di rischio (58% a 20 anni) 4

Follow-up

• MGUS a basso rischio: controllo iniziale a 6 mesi, poi ogni 1-2 anni se stabile 4
• MGUS non a basso rischio: controllo a 6 mesi, poi annualmente 4
• Aspettativa di vita <5 anni: nessun follow-up sistematico, ma indagini aggiuntive se sintomi di progressione 4

Caveat Importanti

• L'IgG totale normale non esclude deficit di sottoclassi IgG: 13 su 14 pazienti con deficit di sottoclassi avevano IgG totali normali 3
• L'IgG4 elevata può mascherare malattia IgG4-correlata: considerare in pazienti con caratteristiche autoimmuni atipiche 2
• Il range normale per IgG è ampio: alcuni pazienti con valori "normali" possono avere elevazione relativa rispetto ai loro livelli basali 1
• Evitare biopsia midollare e imaging in pazienti con aspettativa di vita limitata per età avanzata o comorbidità 1