Farmacodinamia de la Nitrofurantoína
La nitrofurantoína es un antibiótico bactericida de amplio espectro que actúa mediante la inhibición de múltiples procesos celulares bacterianos después de su activación intracelular por nitroductasas, demostrando un patrón de actividad farmacodinámica diferencial según la especie bacteriana. 1, 2
Mecanismo de Acción Molecular
La nitrofurantoína funciona como una prodroga que requiere activación enzimática intracelular:
- Activación enzimática: Las nitroductasas bacterianas reducen la nitrofurantoína, generando metabolitos reactivos que ejercen efectos antimicrobianos 1
- Múltiples sitios de acción: Una vez activada, inhibe simultáneamente la síntesis de ADN, ARN, proteínas y pared celular bacteriana 1, 3
- Dependencia de equivalentes reductores: La actividad bactericida requiere abundancia de equivalentes reductores intracelulares; las bacterias en fase estacionaria sin metabolismo activo son resistentes hasta que se suplementan con metabolitos como glucosa 1
Características Farmacodinámicas por Especie
La nitrofurantoína exhibe patrones de actividad marcadamente diferentes según el patógeno:
Escherichia coli
- Actividad tiempo-dependiente: Demuestra un comportamiento de muerte bacteriana dependiente del tiempo 2, 4
- Efecto bactericida lento: Requiere 12-16 horas para lograr efecto bactericida a concentraciones ≥2× MIC 2
- Tasa de muerte máxima: 0.21 ± 0.05 h⁻¹, la más baja entre las enterobacterias estudiadas 2
- EC50/MIC bajo: 0.24 ± 0.08 mg/L, indicando alta potencia relativa a la MIC 2
- Correlación con T>MIC: El tiempo sobre la MIC (T>MIC) muestra la mejor correlación con la reducción bacteriana (R ≈ 0.83) 4
Klebsiella pneumoniae
- Efecto bactericida intermedio: Logra actividad bactericida después de 8-10 horas a ≥2× MIC 2
- Tasa de muerte: 0.37 ± 0.09 h⁻¹ 2
- EC50/MIC: 0.27 ± 0.03 mg/L 2
Enterobacter cloacae
- Actividad concentración-dependiente: Muestra comportamiento de muerte bacteriana fuertemente dependiente de la concentración 2
- Efecto bactericida rápido: Alcanza actividad bactericida en 4-8 horas 2
- Tasa de muerte máxima: 0.87 ± 0.01 h⁻¹, significativamente más rápida que otras enterobacterias 2
- Pendiente de Hill: 1.01 ± 0.06, confirmando actividad concentración-dependiente 2
- EC50/MIC más alto: 0.77 ± 0.18 mg/L, requiriendo concentraciones relativamente mayores 2
Enterococcus faecium y Staphylococcus saprophyticus
- Actividad contra cocos gram-positivos: Efectiva contra S. saprophyticus con muerte rápida; efecto más lento pero significativo contra E. faecium 4
- Eficacia clínica: Tasas de curación clínica de 88-93% y bacteriológica de 81-92% en infecciones urinarias no complicadas 5, 6
Influencia del pH en la Farmacodinamia
La actividad bactericida de la nitrofurantoína aumenta significativamente a pH más bajo, lo cual es clínicamente relevante dado que el pH urinario varía:
- pH 5.5-6.5: Efecto bactericida a concentraciones ≥0.5× MIC para E. coli y E. cloacae 7
- pH 8.5: Solo las dos concentraciones más altas (16-32× MIC) logran efecto bactericida 7
- Parámetros farmacodinámicos pH-dependientes: A pH 5.5-6.5, se requieren concentraciones significativamente menores de nitrofurantoína comparado con pH 7.5 o 8.5 para E. coli y K. pneumoniae 7
- Implicación clínica: La actividad puede ser sobreestimada o subestimada dependiendo del pH urinario del paciente 7
Parámetros Farmacodinámicos Clave
Índices PK/PD
- T>MIC (Tiempo sobre MIC): Mejor predictor de eficacia para E. coli, con correlación R ≈ 0.83 para reducción de cfu 4
- AUC/MIC: Correlación significativamente menor (R ≈ 0.39) para E. coli 4
- Concentraciones bactericidas: ≥2× MIC generalmente requeridas para efecto bactericida completo 2
Comportamiento a Concentraciones Sub-MIC
- 0.125-0.5× MIC: No se observa muerte bacteriana 2
- 0.5-1× MIC: Recrecimiento bacteriano después de una breve disminución inicial en cfu 2
Consideraciones Especiales
Actividad contra Bacterias ESBL-Positivas
- La nitrofurantoína mantiene actividad bactericida contra cepas productoras de ESBL, incluyendo E. coli CTX-M-15 positivo 2, 4
- Eficacia equivalente entre cepas ESBL-positivas y ESBL-negativas en estudios farmacodinámicos 2
Limitaciones Farmacodinámicas
- Contraindicación renal: No debe usarse con depuración de creatinina <60 mL/min debido a concentraciones urinarias inadecuadas que impiden actividad bactericida 6
- Bacterias no metabólicamente activas: Fase estacionaria sin suplementación metabólica resulta en falta de susceptibilidad 1
- No efectiva para pielonefritis: Debe evitarse si se sospecha pielonefritis temprana debido a penetración tisular limitada 5
Caveat Importante
La farmacodinamia de la nitrofurantoína no puede generalizarse dentro de la familia Enterobacteriaceae, ya que diferentes especies muestran patrones de muerte bacteriana fundamentalmente distintos (concentración-dependiente vs. tiempo-dependiente), lo cual tiene consecuencias significativas para regímenes de dosificación específicos por especie 2.