Mecanismo do Hipotireoidismo Induzido por Lítio
O lítio causa elevação de TSH e hipotireoidismo principalmente através da inibição da secreção de hormônios tireoidianos, levando a um aumento compensatório de TSH pela hipófise, podendo resultar em bócio e hipotireoidismo clínico ou subclínico.
Mecanismos Celulares e Moleculares Principais
O lítio interfere com a função tireoidiana através de múltiplos mecanismos ao nível celular:
Inibição da captação de iodo: O lítio é concentrado pela tireoide e inibe a captação tireoidiana de iodo, interferindo com o primeiro passo da síntese hormonal 1
Bloqueio da síntese hormonal: O íon inibe o acoplamento de iodotirosinas, altera a estrutura da tireoglobulina e interfere com a síntese normal de hormônios tireoidianos 1
Inibição da secreção hormonal: Este é o efeito crítico - o lítio bloqueia a liberação de T3 e T4 pela glândula tireoide, sendo este o mecanismo principal para o desenvolvimento de hipotireoidismo e bócio 1
Interferência com sistemas de sinalização intracelular: O lítio inibe a atividade da ATPase, o AMPc e enzimas intracelulares, além de afetar o metabolismo de fosfoinositídeos, alterando a transdução de sinais celulares 1
Resposta Compensatória do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireoide
Quando o lítio inibe a secreção de hormônios tireoidianos, ocorre uma cascata compensatória:
Elevação compensatória de TSH: A redução nos níveis de T3 e T4 leva a um aumento compensatório na secreção de TSH pela hipófise para tentar manter o estado eutireoidiano 2
Resposta exagerada ao TRH: Entre 50-100% dos pacientes em uso de lítio apresentam resposta exagerada de TSH e prolactina ao TRH, embora os níveis basais geralmente não estejam elevados 1
Novo ponto de ajuste do eixo: É provável que o eixo hipotálamo-hipófise se ajuste a um novo patamar de funcionamento em pacientes recebendo lítio 1
Mecanismo Imunológico Adicional
O lítio possui efeitos imunoestimulantes que contribuem para disfunção tireoidiana:
Estimulação de autoanticorpos: O lítio afeta muitos aspectos da imunidade celular e humoral in vitro e in vivo, causando elevação nos títulos de anticorpos antitireoidianos em pacientes que já possuem esses anticorpos antes da administração de lítio 1
Não induz síntese de novo: Importante notar que o lítio não induz síntese de anticorpos tireoidianos de novo, apenas aumenta títulos pré-existentes 1
Facilitação de tireoidite: Devido aos seus efeitos imunoestimulantes, o lítio pode facilitar o aparecimento de autoanticorpos tireoidianos e o desenvolvimento de tireoidite, o que pode explicar a maior prevalência de hipotireoidismo em pacientes recebendo lítio 2
Evidência prospectiva: Em estudo prospectivo, a administração de lítio foi acompanhada por elevação nos títulos de anticorpos tireoidianos em 20 pacientes versus queda em apenas 5, uma diferença estatisticamente significativa 3
Manifestações Clínicas e Prevalência
A disfunção tireoidiana induzida por lítio apresenta características específicas:
Bócio: Ocorre em taxas variáveis de 0-60% dos pacientes, sendo geralmente liso e não doloroso, devido ao aumento de TSH após inibição da liberação de hormônios tireoidianos 1
Hipotireoidismo subclínico e clínico: Geralmente associado com anticorpos anti-TPO circulantes, mas pode ocorrer na ausência destes 1
Maior susceptibilidade feminina: Estudos confirmam maior susceptibilidade de mulheres para distúrbios dos hormônios tireoidianos durante terapia com lítio, com aproximadamente um quinto apresentando características de hipotireoidismo 4
Fatores contribuintes: Exposição a iodo, bociogênicos dietéticos e background imunogenético podem contribuir para a ocorrência de bócio e hipotireoidismo durante terapia prolongada com lítio 1
Reconhecimento pela FDA
A bula oficial do lítio reconhece explicitamente esta complicação:
Anormalidades tireoidianas documentadas: "Bócio eutireoidiano e/ou hipotireoidismo (incluindo mixedema) acompanhado por T3 e T4 mais baixos" são listados como reações adversas 5
Recomendação de monitoramento: "Distúrbios tireoidianos pré-existentes não constituem necessariamente contraindicação ao tratamento com lítio; quando existe hipotireoidismo, monitoramento cuidadoso da função tireoidiana durante estabilização e manutenção com lítio permite correção de parâmetros tireoidianos alterados" 5
Tratamento suplementar: "Quando hipotireoidismo ocorre durante estabilização e manutenção com lítio, tratamento tireoidiano suplementar pode ser usado" 5
Considerações sobre Duração do Tratamento
Evidências sobre a relação entre duração da terapia e disfunção tireoidiana:
Ausência de correlação temporal: Estudo com 66 pacientes recebendo lítio por 10-44 anos não mostrou diferenças na função tireoidiana entre pacientes recebendo lítio por 10-20 anos versus mais de 20 anos 4
Contraste com efeitos renais: Diferentemente do efeito do lítio na função renal, os resultados não demonstram associação entre duração da terapia com lítio e disfunção tireoidiana 4
Anticorpos persistentemente elevados: Uma proporção significativa de pacientes apresentou níveis anormalmente elevados de anticorpos anti-TPO e anti-TG, que se correlacionaram com concentrações de TSH e T3 livre 4
Armadilha Clínica Importante: Hipertireoidismo
Embora menos comum, o lítio também pode causar hipertireoidismo:
Associação menos reconhecida: Revisão sistemática identificou 52 estudos sugerindo associação entre prescrição de lítio e hipertireoidismo, embora esta seja uma complicação menos comum que hipotireoidismo 6
Implicações clínicas: Mudanças rápidas nos hormônios tireoidianos podem piorar o estado afetivo do paciente, e sintomas de hipertireoidismo podem mimetizar mania 6
Casos paradoxais documentados: A bula da FDA menciona "casos paradoxais de hipertireoidismo foram relatados" 5