How is cardiotoxicity caused by trastuzumab (Herceptin) managed?

Manejo de la Cardiotoxicidad por Trastuzumab

La cardiotoxicidad por trastuzumab debe manejarse mediante suspensión temporal del fármaco cuando la FEVI disminuye ≥10% del valor basal y cae por debajo del 50%, iniciando inmediatamente tratamiento con inhibidores de la ECA y betabloqueadores, con monitoreo estrecho cada 3 semanas hasta la recuperación. 1

Diferencias Fundamentales con Otras Cardiotoxicidades

La cardiotoxicidad por trastuzumab es fundamentalmente diferente a la causada por antraciclinas:

• No produce pérdida de miocitos cardíacos y es generalmente reversible, a diferencia del daño irreversible de las antraciclinas 1, 2
• No muestra los cambios ultraestructurales miocárdicos característicos vistos en microscopía electrónica con antraciclinas 2
• No está relacionada con la dosis acumulativa y la re-exposición generalmente es tolerada 2, 3
• La mayoría de los pacientes mejoran con tratamiento estándar o discontinuación del trastuzumab 3

Algoritmo de Manejo Basado en FEVI

Continuar Trastuzumab

• Mantener el tratamiento si la reducción de FEVI es <15% del valor basal, con monitoreo regular cada 3 meses 1
• Continuar si la FEVI permanece por encima del límite inferior normal institucional 4

Suspender Trastuzumab Temporalmente

• Suspender cuando la FEVI disminuye ≥10% del valor basal Y cae por debajo del 50% 1
• Suspender si hay disminución absoluta de FEVI ≥16% desde valores pre-tratamiento o FEVI por debajo de límites institucionales normales con disminución absoluta ≥10% 4
• Iniciar inmediatamente inhibidores de la ECA y betabloqueadores al momento de la suspensión 1
• Monitoreo estrecho cada 3 semanas hasta la recuperación 1
• Repetir mediciones de FEVI a intervalos de 4 semanas si se suspende trastuzumab 4

Tratamiento Farmacológico Cardioprotector

Indicaciones Específicas

• Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca y FEVI <40% deben tratarse con inhibidores de la ECA en combinación con betabloqueadores, a menos que exista contraindicación específica 1
• En el estudio SCHOLAR, el 90% de pacientes pudieron completar todas las dosis planificadas de trastuzumab cuando se administraron inhibidores de la ECA y/o betabloqueadores en una clínica de cardio-oncología 5

Importancia del Tiempo de Inicio

• El tiempo desde el final de la quimioterapia hasta el inicio del tratamiento cardíaco es crucial para la recuperación 1
• La probabilidad de recuperación completa de la FEVI es mayor cuando el tratamiento se inicia dentro de los 2 meses posteriores al final de la quimioterapia 1
• Los pacientes con elevación de troponina I tienen menor probabilidad de recuperación (35% vs 100%) a pesar del tratamiento de insuficiencia cardíaca 6

Protocolo de Monitoreo Durante el Tratamiento

Evaluaciones Programadas

• Evaluación basal de FEVI inmediatamente antes de iniciar trastuzumab mediante ecocardiograma o MUGA 1, 4
• Monitoreo cada 3 meses durante el tratamiento 1, 4
• Evaluación a los 12 y 18 meses después del inicio del tratamiento 1
• Monitoreo cada 6 meses durante al menos 2 años después de completar trastuzumab como terapia adyuvante 4

Métodos de Evaluación

• La evaluación seriada de la función ventricular izquierda con ecocardiografía bidimensional o ventriculografía con radionúclidos es el medio más práctico para monitorear cardiotoxicidad 7
• Incluir historia clínica completa, examen físico enfocado en signos de insuficiencia cardíaca (taquicardia, palpitaciones, disnea de esfuerzo) y determinación de FEVI 4, 3

Factores de Riesgo que Requieren Mayor Vigilancia

Riesgos Incrementados

• Uso concomitante o previo de antraciclinas incrementa el riesgo 4-6 veces 1, 4
• La incidencia absoluta más alta ocurre cuando trastuzumab se administra con antraciclinas (hasta 28% NYHA I-IV, 19% NYHA III-IV) 4
• Edad >60-65 años aumenta significativamente el riesgo 1, 2
• Cardiopatía preexistente 1
• Exposición previa a radiación cardíaca 1

Consideración Especial: Troponina I

• La elevación de troponina I identifica pacientes con riesgo 22.9 veces mayor de cardiotoxicidad (HR 22.9; IC 95%, 11.6-45.5) 6
• Los pacientes con troponina I elevada tienen menor probabilidad de recuperación de FEVI (HR 2.88; IC 95%, 1.78-4.65) 6
• La cardiotoxicidad ocurrió en 62% de pacientes con troponina I elevada vs 5% sin elevación 6

Criterios para Reinicio de Trastuzumab

Advertencia Importante

• La seguridad de continuar o reiniciar trastuzumab en pacientes con disfunción cardíaca inducida por el fármaco no ha sido completamente establecida en estudios formales 1, 4

Criterios Propuestos para Considerar Reinicio

• FEVI recuperada a >45% 1
• Reevaluación en 3 semanas confirmando mejoría 1
• Tratamiento cardíaco optimizado establecido con inhibidores de la ECA y betabloqueadores 1
• Monitoreo estrecho continuo 1

Evidencia de Seguridad Limitada

• En el estudio SCHOLAR, 18 de 20 pacientes (90%) recibieron todas las dosis planificadas de trastuzumab a pesar de cardiotoxicidad leve, con tratamiento cardioprotector 5
• Sin embargo, 2 pacientes (10%) desarrollaron toxicidad cardíaca limitante de dosis (insuficiencia cardíaca con FEVI <40%), aunque mejoraron tras discontinuación permanente 5

Incidencia y Pronóstico

Tasas de Cardiotoxicidad

• La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva severa (NYHA clase III o IV) fue 0-3.9% en brazos con trastuzumab vs 0-1.3% en controles en los cinco ensayos adyuvantes principales 2
• La disminución de fracción de eyección ≥10% o 15% se reportó en 3-34% de receptores de trastuzumab 2
• En estudios adyuvantes, 15-5.7% de pacientes discontinuaron trastuzumab por toxicidad cardíaca dependiendo del régimen 4

Recuperación

• La cardiotoxicidad por trastuzumab es al menos parcialmente reversible en la mayoría de casos 2, 3
• Entre 64 pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva, aproximadamente 24% de los sobrevivientes tuvieron recuperación a FEVI normal (≥50%) sin síntomas con manejo médico continuo 4
• En el estudio de troponina I, 60% de pacientes con cardiotoxicidad se recuperaron, pero la recuperación fue significativamente menor en pacientes con troponina I elevada 6

Trampas Comunes a Evitar

• No retrasar el inicio de inhibidores de la ECA y betabloqueadores una vez detectada la disfunción cardíaca, ya que el tiempo hasta el inicio del tratamiento es crítico para la recuperación 1
• No asumir que toda cardiotoxicidad es reversible: aproximadamente 10% pueden desarrollar insuficiencia cardíaca moderada a severa incluso con tratamiento cardioprotector 5
• No reiniciar trastuzumab sin optimización del tratamiento cardíaco y confirmación de mejoría de FEVI 1
• Los pacientes que reciben antraciclinas después de suspender trastuzumab también pueden estar en riesgo aumentado de disfunción cardíaca 4