What are the associated substances, mechanism of action, clinical manifestations, and treatment for hypnotic sedation?

Hipnóticos-Sedantes: Sustancias, Mecanismo de Acción, Manifestaciones Clínicas y Tratamiento

Sustancias Asociadas

Los hipnóticos-sedantes incluyen principalmente benzodiazepinas (midazolam, lorazepam, diazepam), agentes no-benzodiazepínicos (zolpidem, zopiclone, zaleplon), propofol, opioides (fentanyl, remifentanil), y otros agentes como ketamina y dexmedetomidina. 1, 2, 3

Clasificación por Grupos Farmacológicos:

Benzodiazepinas:

• Acción corta: Midazolam (vida media 1.8-3.1 horas) - inicio rápido, duración breve 3
• Acción intermedia: Lorazepam (vida media 8-15 horas) - inicio en 15-20 minutos, sin metabolitos activos 3
• Acción prolongada: Diazepam (vida media 20-120 horas) - inicio rápido pero efecto prolongado por metabolitos activos 3

Agentes No-Benzodiazepínicos (Z-drugs):

• Zolpidem, zopiclone, zaleplon - selectividad para subunidades específicas del receptor GABA 4, 5

Otros Agentes:

• Propofol - agente hipnótico de acción ultracorta 2
• Opioides (fentanyl, remifentanil) - primera línea para analgesia y sedación 1
• Ketamina - antagonista NMDA con propiedades analgésicas 1
• Dexmedetomidina - agonista alfa-2 adrenérgico central 1

Mecanismo de Acción

Las benzodiazepinas y la mayoría de hipnóticos-sedantes actúan potenciando la neurotransmisión inhibitoria GABAérgica en el cerebro, mientras que otros agentes tienen mecanismos distintos. 2, 3

Mecanismos Específicos por Clase:

Benzodiazepinas y Propofol:

• Activan receptores GABA-A, potenciando la neurotransmisión inhibitoria al reducir la tasa de disociación del receptor GABA 2, 3
• Propofol tiene inicio de acción en 30-45 segundos (tiempo de circulación brazo-cerebro), duración de efecto 4-8 minutos 2
• Producen efectos ansiolíticos, amnésticos, sedantes, hipnóticos y anticonvulsivantes 3

Agentes No-Benzodiazepínicos (Z-drugs):

• Mayor selectividad para ciertas subunidades del receptor GABA, produciendo perfil clínico más eficaz con menos efectos secundarios 4
• Diferencias sutiles en efectos sobre etapas del sueño, propiedades antiepilépticas, ansiolíticas y amnésticas 4

Otros Mecanismos:

• Ketamina: antagonista de receptores NMDA, bloquea receptores opioides en cerebro y médula espinal 1
• Dexmedetomidina: agonista alfa-2 adrenérgico central, produce sedación sin depresión respiratoria significativa 1
• Opioides: agonistas de receptores opioides mu, kappa y delta 1

Manifestaciones Clínicas Principales

Las manifestaciones clínicas varían desde sedación leve hasta depresión respiratoria grave, dependiendo de la dosis, combinación de fármacos y características del paciente. 1

Efectos Terapéuticos Deseados:

Sedación y Amnesia:

• Reducción transitoria del nivel de conciencia, calma y tranquilidad 6
• Propofol produce sedación y amnesia a dosis subhipnóticas, pero la amnesia es menos confiable que con benzodiazepinas a niveles de sedación ligera 2
• Benzodiazepinas (midazolam, lorazepam) proporcionan efecto amnéstico superior, especialmente durante bloqueo neuromuscular 1, 2

Efectos sobre el Sueño:

• Inducción rápida del sueño y mantenimiento durante la noche 7
• Los agentes no-benzodiazepínicos causan menos alteración de la arquitectura normal del sueño 5

Efectos Adversos Comunes:

Depresión Respiratoria:

• Efecto dependiente de la dosis, especialmente con benzodiazepinas y opioides 1, 8
• El riesgo aumenta significativamente con la co-administración de opioides y benzodiazepinas (mortalidad 3-10 veces mayor) 1
• Propofol causa depresión respiratoria dosis-dependiente 2

Efectos Cardiovasculares:

• Propofol: disminución del gasto cardíaco, resistencia vascular sistémica y presión arterial; inotropismo cardíaco negativo 2
• Hipotensión con benzodiazepinas, especialmente en combinación con opioides 1
• Ketamina: aumento de frecuencia cardíaca, presión arterial y gasto cardíaco 1

Efectos Cognitivos y Psicomotores:

• Sedación residual, somnolencia diurna excesiva (relacionada con vida media del fármaco) 7, 9
• Amnesia anterógrada 9
• Deterioro psicomotor y de memoria, especialmente con benzodiazepinas de acción prolongada 5
• Riesgo de caídas, especialmente en ancianos 8

Efectos Paradójicos y Psiquiátricos:

• Cambios en pensamiento y comportamiento anormal: desinhibición, agresividad, comportamiento bizarro, agitación 8
• Alucinaciones visuales y auditivas (reportadas en <1% de adultos con zolpidem 10 mg, 7% en niños) 8
• Reacción de emergencia con ketamina (10-30% de adultos): sensaciones flotantes, sueños vívidos, alucinaciones, delirio 1
• Empeoramiento de depresión y pensamientos suicidas en pacientes deprimidos 8

Otros Efectos Adversos:

• Náusea, vómito (especialmente con opioides) 1
• Dolor en sitio de inyección (hasta 30% con propofol) 2
• Reacciones anafilácticas/anafilactoides (angioedema de lengua, glotis o laringe) 8

Complicaciones Graves:

Síndrome de Infusión de Propofol (PRIS):

• Ocurre típicamente con dosis >70 mcg/kg/min por >48 horas, pero reportado con dosis tan bajas como 1.9-2.6 mg/kg/hr 2
• Manifestaciones: acidosis metabólica, rabdomiólisis, arritmias, falla miocárdica, falla renal 2
• Mortalidad hasta 33% 2

Precipitación de Encefalopatía Hepática:

• Fármacos que afectan receptores GABA (como zolpidem) pueden precipitar encefalopatía hepática en pacientes con insuficiencia hepática 8

Síndrome de Abstinencia:

• Reportado tras disminución rápida de dosis o discontinuación abrupta de zolpidem 8
• Insomnio de rebote y síntomas de abstinencia pueden ocurrir con benzodiazepinas, aunque menos frecuentes con agentes no-benzodiazepínicos 5

Poblaciones Especiales:

Ancianos:

• Significativamente más sensibles a efectos sedantes de benzodiazepinas 3
• Mayor riesgo de caídas y deterioro cognitivo, requieren dosis menores 3
• Riesgo aumentado de delirio con benzodiazepinas comparado con dexmedetomidina 1

Insuficiencia Hepática:

• Depuración reducida de benzodiazepinas requiere ajuste de dosis 3
• Evitar zolpidem en insuficiencia hepática grave por riesgo de encefalopatía 8

Insuficiencia Renal:

• Metabolitos activos de midazolam y diazepam pueden acumularse 3
• Lorazepam es más seguro (sin metabolitos activos) 3

Tratamiento

El tratamiento de la intoxicación por hipnóticos-sedantes requiere medidas de soporte general inmediatas, monitoreo continuo de signos vitales, y uso selectivo de antagonistas específicos cuando esté indicado. 8

Manejo Agudo de Sobredosis:

Medidas Generales de Soporte:

• Lavado gástrico inmediato cuando sea apropiado 8
• Administración de líquidos intravenosos según necesidad 8
• Monitoreo de respiración, pulso, presión arterial y otros signos apropiados 8
• Medidas de soporte general empleadas 8

Manejo de Complicaciones Específicas:

• Hipotensión y depresión del SNC deben monitorearse y tratarse con intervención médica apropiada 8
• Fármacos sedantes deben suspenderse tras sobredosis de zolpidem, incluso si ocurre excitación 8
• En casos de compromiso de conciencia que va desde somnolencia hasta coma, compromiso cardiovascular y/o respiratorio, se han reportado desenlaces fatales 8

Antagonistas Específicos:

Flumazenil (para Benzodiazepinas y Propofol):

• Reduce el efecto sedante-hipnótico de zolpidem y puede ser útil 8
• Precaución crítica: La administración de flumazenil puede contribuir a la aparición de síntomas neurológicos (convulsiones) 8
• No se recomienda uso rutinario sin indicación clara 8

Atipamezol (para Dexmedetomidina):

• Antagonista del receptor alfa-2 que puede revertir efectos farmacológicos de dexmedetomidina 1

Naloxona (para Opioides):

• Antagonista opioide para revertir depresión respiratoria por fentanyl, remifentanil u otros opioides 1

Consideraciones Especiales en el Tratamiento:

Síndrome de Infusión de Propofol:

• Discontinuar propofol inmediatamente si se sospecha PRIS (acidosis metabólica empeorando, hipertrigliceridemia, hipotensión con requerimientos crecientes de vasopresores, arritmias) 2

Diálisis:

• El valor de la diálisis en tratamiento de sobredosis no ha sido determinado 8
• Estudios de hemodiálisis en pacientes con falla renal recibiendo dosis terapéuticas demostraron que zolpidem no es dializable 8

Consideración de Ingestión Múltiple:

• Siempre considerar la posibilidad de ingestión de múltiples fármacos 8
• Contactar centro de control de intoxicaciones para información actualizada sobre manejo de sobredosis de hipnóticos 8

Prevención de Complicaciones:

Evitar Co-prescripción Peligrosa:

• No prescribir rutinariamente curso simultáneo de opioides y benzodiazepinas (así como otros relajantes musculares/sedantes-hipnóticos) para tratamiento de episodio agudo de dolor en pacientes dados de alta del servicio de urgencias 1
• La co-administración de opioides con benzodiazepinas aumenta mortalidad 3-10 veces comparado con opioides solos 1

Ajustes de Dosis en Poblaciones Especiales:

• Reducir dosis de infusión de propofol aproximadamente 50% (a 25 mcg/kg/min) en pacientes con genotipo metabolizador pobre de CYP2B6 2
• Dosis mínima efectiva por el período más corto posible para hipnóticos 1
• Ancianos requieren dosis menores de benzodiazepinas 3

Monitoreo y Precauciones:

• Certificación ACLS del endoscopista y habilidades básicas en intervención de vía aérea 1
• Monitoreo EEG (serial o continuo) en pacientes post-paro cardíaco tratados con sedación y bloqueo neuromuscular para detectar convulsiones 1
• Precauciones en pacientes con función respiratoria comprometida, incluyendo apnea del sueño y miastenia gravis 8

Contraindicaciones Específicas:

• Propofol debe evitarse en individuos con alergias a huevo, soya o sulfitos 2
• No está contraindicado en pacientes con alergia a sulfonamidas 2
• Usar con precaución en pacientes con hipertensión pulmonar por potencial de inestabilidad hemodinámica 2

Uso Clínico Racional:

Selección de Agente según Indicación:

• Zaleplon: mejor indicado para inicio retardado del sueño (eliminación rápida, menos efectos residuales) 4
• Zolpidem y zopiclone: mejor indicados para mantener sueño completo durante la noche (eliminación más retardada) 4
• Lorazepam: preferido para agitación aguda y restricción química (absorción rápida y completa, sin metabolitos activos) 3
• Midazolam: inicio más rápido pero duración más corta, adecuado para sedación procedural 3

Combinaciones Racionales:

• Combinar propofol con dosis bajas de benzodiazepinas (ej. midazolam 0.5-1 mg) cuando se desean tanto amnesia como recuperación rápida 2
• Usar benzodiazepinas solas cuando amnesia completa es objetivo primario y tiempo de recuperación es menos crítico 2
• Propofol debe combinarse con opioides de acción corta para procedimientos dolorosos (no tiene propiedades analgésicas) 2