Gen de Fusión en Leucemia Mieloide Crónica
La respuesta correcta es b. BCR-ABL1, que es el gen de fusión característico y definitorio de la leucemia mieloide crónica.
Fundamento Molecular
El gen de fusión BCR-ABL1 es el sello distintivo patognomónico de la LMC, resultante de la translocación recíproca t(9;22)(q34;q11) entre los cromosomas 9 y 22 1. Esta translocación produce:
- El cromosoma Philadelphia (Ph), que es el cromosoma 22 derivado (der22) acortado, descrito en 1960 como la primera anomalía cromosómica recurrente asociada con una neoplasia maligna humana 1
- La fusión del gen BCR (Breakpoint Cluster Region) en 22q11 con el gen ABL1 (Abelson Proto-oncogene 1) en 9q34 1
- Una proteína quimérica BCR::ABL1 con actividad tirosina quinasa desregulada que es el impulsor primario de la patogénesis de la LMC 1
Variantes de Transcripción
En la mayoría de los pacientes con LMC, los puntos de ruptura cromosómicos se localizan:
- En el intrón 13 o 14 del gen BCR (región de ruptura mayor; M-BCR) 1
- Entre los exones alternativos Ib e Ia del ABL1, o entre los exones 1 y 2 1
- Esto resulta en transcritos e13a2 y e14a2 que codifican para la proteína p210 con actividad tirosina quinasa desregulada 1
Detección Diagnóstica
El diagnóstico de LMC requiere la demostración del cromosoma Philadelphia o del gen de fusión BCR-ABL1 en un paciente con hallazgos característicos en sangre periférica 1, 2:
- Citogenética convencional detecta el cromosoma Ph en 90-95% de los casos al diagnóstico 1
- FISH (hibridación in situ fluorescente) es obligatoria para casos con metafases insuficientes o cariotipo normal, para excluir reordenamientos crípticos 1
- RT-PCR cualitativa identifica el tipo de transcrito BCR-ABL1 2
Exclusión de Otras Opciones
Las otras opciones mencionadas en la pregunta no son responsables de la LMC:
- CALR-NADPH: CALR (calreticulina) está asociada con otras neoplasias mieloproliferativas como trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria, no con LMC 1
- FLT3-ITD: Esta mutación se encuentra en leucemia mieloide aguda, no en LMC 1
- JAK2-V617F: Esta mutación se asocia con policitemia vera y otras neoplasias mieloproliferativas Ph-negativas, no con LMC 1
Implicación Terapéutica
La identificación del gen de fusión BCR-ABL1 es fundamental porque la proteína BCR::ABL1 es el objetivo específico de los inhibidores de tirosina quinasa (ITK) como imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib y asciminib, que han revolucionado el tratamiento de la LMC 1, 3.