Piperacilina/Tazobactam y Barrera Hematoencefálica
La piperacilina/tazobactam tiene penetración limitada y errática a través de la barrera hematoencefálica intacta, pero alcanza concentraciones variables en el líquido cefalorraquídeo cuando existe inflamación meníngea.
Penetración en el Sistema Nervioso Central
Barrera Hematoencefálica Intacta
- La distribución de piperacilina y tazobactam en el líquido cefalorraquídeo es baja en sujetos con meninges no inflamadas, como ocurre con otras penicilinas 1.
- La gran mayoría de los antibióticos betalactámicos tienen difusión limitada a través de la barrera hematoencefálica 2.
- En pacientes con hidrocefalia no inflamatoria, las concentraciones máximas de piperacilina en LCR variaron de 8.67 a <0.37 mg/L (mediana 3.42 mg/L), y las de tazobactam de 1.37 a 0.11 mg/L (mediana 0.45 mg/L) 3.
Presencia de Inflamación Meníngea
- Aunque la difusión aumenta en caso de inflamación meníngea, las concentraciones de betalactámicos en LCR son difícilmente predecibles 2.
- Se ha reportado una amplia variabilidad en la relación de concentración LCR/sangre en pacientes de UCI tratados por infección del sistema nervioso central 2.
- En meningitis experimental por E. coli productora de betalactamasas, las tasas de penetración al LCR fueron 16.6 ± 8.4% para piperacilina y 32.5 ± 12.6% para tazobactam 4.
Características Farmacocinéticas en el SNC
Parámetros de Distribución Cerebral
- En pacientes con hemorragia cerebral aguda, las concentraciones pico medianas de piperacilina libre en el líquido intersticial cerebral fueron 1.16 mg/L (rango 0.08-3.59) después de la primera dosis y 2.78 mg/L (rango 0.47-7.53) después de dosis múltiples 5.
- La exposición limitada en el SNC de piperacilina puede ser un obstáculo para tratar pacientes sin inflamación meníngea generalizada, excepto para infecciones con patógenos altamente susceptibles 5.
- La tasa de transferencia de plasma a cerebro es de 0.32 h⁻¹, con un tiempo de latencia de 2.70 horas 5.
Eliminación del LCR
- La eliminación en LCR es considerablemente más lenta que en suero: vida media en fase beta para piperacilina de 5.9 h en LCR versus 1.47 h en suero; para tazobactam, 6.1 h versus 1.34 h 3.
- Los máximos en LCR se observaron en mediana 1.5 horas (piperacilina) y 2 horas (tazobactam) después del final de la infusión 3.
Implicaciones Clínicas y Dosificación
Probabilidad de Alcanzar el Objetivo Terapéutico
- Las simulaciones sugieren que la probabilidad de alcanzar el objetivo (PTA) excedería 90% para concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) hasta 0.5 mg/L con dosis de 12-16 g/día y hasta 1 mg/L con 24 g/día, independientemente del tipo de infusión 5.
- Para CIM más altas, la PTA disminuye significativamente 5.
- La exposición cerebral de piperacilina no mejoró significativamente con la prolongación de las infusiones 5.
Recomendaciones para Monitoreo
- Se sugiere realizar monitoreo terapéutico de betalactámicos en sangre y líquido cefalorraquídeo en muestras recolectadas concomitantemente en caso de infección del sistema nervioso central 2.
- El objetivo es lograr una concentración de betalactámico en LCR por encima de la CIM de la bacteria aislada 2.
- El monitoreo individual en LCR realizado 24 a 48 horas después del inicio del tratamiento puede ser muy útil para asegurar exposición antibiótica adecuada 2.
Consideraciones Especiales
Dosis Altas en Infecciones del SNC
- En meningitis experimental, la actividad bactericida de piperacilina-tazobactam fue dosis-dependiente: los títulos bacterianos en LCR se redujeron 0.37 ± 0.19 log₁₀ UFC/mL por hora con la dosis más baja versus 0.96 ± 0.25 log₁₀ UFC/mL por hora con la dosis más alta 4.
- Con dosis relativamente altas de 160/20 y 200/25 mg/kg/h de piperacilina-tazobactam, la actividad bactericida fue comparable a la de ceftriaxona 4.
Advertencias Importantes
- La práctica de usar una concentración constante de 4 mg/L de tazobactam para la determinación de CIM es inadecuada para infecciones intracraneales, dado que las concentraciones reales en LCR son mucho menores 3.
- Pueden ser necesarias cantidades mayores de tazobactam que la dosis estándar de 0.5 g tres veces al día para infecciones del SNC 3.
- La penetración de piperacilina es errática en el mejor de los casos 6.