What is the recommended duration of therapy with checkpoint inhibitors?

Durata della Terapia con Checkpoint Inibitori

La durata ottimale della terapia con checkpoint inibitori rimane sconosciuta, ma per i pazienti con melanoma metastatico che ottengono risposta clinica (CR, PR o SD), il trattamento dovrebbe continuare fino a progressione confermata o tossicità inaccettabile, con considerazione per un massimo di 2 anni nel contesto metastatico. 1

Contesto Clinico e Mancanza di Dati Prospettici

• Non esistono dati prospettici randomizzati che confrontano una durata definita di trattamento versus trattamento continuo dopo il raggiungimento della migliore risposta clinica 1
• Le analisi esplorative di studi prospettici dimostrano alta durabilità delle risposte molto tempo dopo la sospensione della terapia con checkpoint inibitori 1
• In assenza di dati prospettici di alta qualità, esiste un'ampia variabilità nella pratica clinica 1

Raccomandazioni Specifiche per Setting Clinico

Malattia Metastatica (NSCLC e Melanoma)

• Per i pazienti con NSCLC metastatico che traggono beneficio clinico, l'evidenza attuale suggerisce 2 anni come durata di trattamento più robustamente raccomandata 1
• Dati dal trial CheckMate 153 mostrano che il nivolumab continuo versus durata fissa di 1 anno in pazienti senza progressione ha prolungato PFS (HR 0.42) e OS (HR 0.63), indipendentemente dalla migliore risposta ottenuta 1
• Nel trial KEYNOTE-024, è stato permesso un massimo di 2 anni di trattamento con pembrolizumab nei pazienti con NSCLC metastatico 1

Malattia Localmente Avanzata

• Nel NSCLC localmente avanzato, il trial PACIFIC ha dimostrato beneficio di sopravvivenza con solo 1 anno di trattamento con durvalumab dopo chemioradioterapia 1
• Questo rappresenta lo standard of care attuale per il consolidamento immunoterapico in malattia localmente avanzata 1

Considerazioni Importanti per la Gestione

Risposte Tardive e Pseudo-Progressione

• Le risposte tardive o miglioramenti tardivi possono verificarsi con i checkpoint inibitori 1
• Alcuni pazienti possono sviluppare risposta dopo progressione iniziale ("pseudo-progressione") 1
• È raccomandato confermare la progressione prima di decidere di cambiare terapia, specialmente in pazienti con opzioni limitate di trattamento successivo 1
• Le risposte possono svilupparsi oltre un anno dopo l'inizio del trattamento, e risposte parziali iniziali possono convertirsi in risposte complete dopo follow-up prolungato 1

Trattamento Oltre Progressione

• Alcuni membri del panel NCCN possono occasionalmente continuare il trattamento oltre progressione in pazienti selezionati 1
• Analisi esplorative mostrano che in pazienti altamente selezionati trattati oltre progressione RECIST-definita, si è osservata riduzione del carico tumorale ≥30% nel 19% dei pazienti 1
• Tuttavia, non è chiaro se il trattamento oltre progressione sia realmente responsabile degli esiti positivi osservati 1

Sospensione Precoce

• La sospensione precoce per eventi avversi non sembra impattare negativamente gli outcome clinici 1
• Le risposte possono verificarsi anche dopo sospensione del trattamento 1
• I pazienti che hanno interrotto i checkpoint inibitori per effetti collaterali non mostrano risposta peggiore o sopravvivenza più breve rispetto a chi continua il trattamento 2

Rechallenge dopo Completamento

• Il rechallenge alla progressione dopo aver completato il numero massimo di cicli per protocollo ha mostrato beneficio clinico nel 70% dei pazienti 1
• Questo beneficio sembra principalmente ristretto ai pazienti che progrediscono ≥1 anno dopo aver interrotto il precedente trattamento con ICI 1
• Il beneficio è maggiore tra coloro che erano precedentemente responsivi agli ICI 1
• L'evidenza di efficacia del rechallenge in altre situazioni cliniche rimane scarsa 1

Rischi della Sospensione Prematura

• Uno dei maggiori rischi della sospensione è la recidiva di malattia e la mancanza di capacità di recuperare questi pazienti 1
• Interrompere il trattamento dopo 1 anno, indipendentemente dal beneficio clinico e radiologico, aumenta il rischio di recidiva 1

Caveat Clinici Fondamentali

• Non esiste una definizione standard per il massimo beneficio clinico, ma comunemente è definito come assenza di ulteriore regressione tumorale in almeno 2 scansioni consecutive a distanza di almeno 12 settimane 1
• La durata ottimale per somministrare la terapia dopo aver raggiunto CR, PR o SD duratura non è nota 1
• Sono necessari trial prospettici randomizzati per determinare la durata di trattamento anti-PD-1 necessaria per ottimizzare il beneficio clinico e minimizzare il rischio di tossicità 1
• I costi elevati degli ICI e le tossicità fisiche associate a anni di trattamento rappresentano problemi significativi per la sostenibilità dei sistemi sanitari 1, 3