Enfermedad de Fabry: Síntomas y Opciones de Tratamiento
Manifestaciones Clínicas Principales
La enfermedad de Fabry es un trastorno multisistémico que se manifiesta típicamente en la infancia o adolescencia con dolor neuropático, angioqueratomas y alteraciones autonómicas, progresando en la edad adulta hacia complicaciones renales, cardíacas y cerebrovasculares graves. 1
Manifestaciones Neurológicas Tempranas
Las manifestaciones neurológicas son frecuentemente los primeros síntomas:
- Acroparestesias: Dolor ardiente constante y hormigueo, especialmente en pies y manos, que puede comenzar tan temprano como a los 2 años de edad 1
- Crisis de dolor episódicas: Ataques de dolor neuropático extremadamente severo que duran desde minutos hasta semanas, acompañados de fatiga, fiebre de bajo grado y dolores articulares 1
- Desencadenantes del dolor: Actividad física, ejercicio, exposición al frío o calor, fiebre y estrés 1, 2
- Intolerancia al calor y ejercicio: Relacionada con hipohidrosis o anhidrosis, reportada desde los 6 años de edad 1
Manifestaciones Dermatológicas
- Angioqueratomas: Lesiones cutáneas vasculares características que aparecen entre los 5 y 13 años de edad 1
- Características: Pequeñas lesiones elevadas, rojo-púrpura, que no palidecen, aumentando progresivamente en número y tamaño con la edad 1
- Localización: Caderas, espalda, muslos, glúteos, pene, escroto, mucosa oral y conjuntiva 1
- Frecuencia en mujeres portadoras: Hasta 35% pueden presentar angioqueratomas 1
Manifestaciones Oftalmológicas
- Córnea verticillata: Patrón de estrías espirales pálidas en el epitelio corneal, presente en más del 90% de los pacientes 1
- Opacidades del cristalino: Patrón único de opacidades ramificadas en la cápsula posterior del cristalino que no afectan la agudeza visual 1
- Vasculopatía conjuntival y retiniana: Aneurismas saculares en vasos conjuntivales, estrechamiento de arteriolas retinianas y tortuosidad vascular 1
Manifestaciones Renales
- Proteinuria leve: Típicamente comienza en la infancia o adolescencia 1, 3
- Progresión: Disfunción renal inexplicable que progresa hacia enfermedad renal terminal en la edad adulta 1
- Patología: Acumulación de GL-3 en podocitos, células endoteliales vasculares y otros tipos celulares renales 3
Manifestaciones Cardíacas
- Hipertrofia ventricular izquierda: Manifestación cardíaca característica 1
- Otras complicaciones: Enfermedad valvular (especialmente insuficiencia mitral), dilatación aórtica ascendente, enfermedad coronaria y alteraciones de la conducción 1
- Consecuencias: Insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias e infarto de miocardio 1
Manifestaciones Cerebrovasculares
- Accidente cerebrovascular temprano: Puede ocurrir en pacientes jóvenes de ambos sexos 1
- Ataques isquémicos transitorios (AIT): Frecuentes en el curso de la enfermedad 1
- Lesiones de sustancia blanca: Visibles en resonancia magnética cerebral 1
- Otras manifestaciones: Hemiparesia, vértigo, mareos, diplopía, disartria, nistagmo, tinnitus, pérdida de memoria y pérdida auditiva 1
Manifestaciones Otorrinolaringológicas
- Pérdida auditiva progresiva: Predominantemente en tonos altos, reportada en 41% de pacientes masculinos 1
- Sordera súbita: Frecuentemente asimétrica, ocurre en 32% de los pacientes 1
- Tinnitus: Presente en 27% de los pacientes 1
- Vértigo: Con náuseas asociadas que pueden ser severas 1
Manifestaciones Gastrointestinales
- Dolor abdominal postprandial: Con distensión seguida de múltiples evacuaciones 1
- Diarrea crónica o intermitente: Náuseas, vómitos y saciedad temprana 1
- Mecanismo: Alteraciones en la motilidad gastrointestinal por disfunción autonómica 1
Manifestaciones Pulmonares
- Intolerancia al ejercicio: Atribuida a hipohidrosis, enfermedad pulmonar o cardiomiopatía 1
- Alteraciones espirométricas: Signos de deterioro ventilatorio obstructivo con disminución de FEV1, FEV1/FVC o FEF25-75 1
- Alteraciones de presión arterial durante ejercicio: Disminución de presión arterial diastólica ≥10 mmHg en aproximadamente la mitad de los pacientes 1
Variabilidad Fenotípica
Enfermedad Clásica
Los hombres con enfermedad clásica tienen actividad de α-Gal A nula o muy baja, resultando en manifestaciones renales, cardíacas y cerebrovasculares severas, con esperanza de vida históricamente de aproximadamente 40 años sin tratamiento de uremia 1
Mujeres Portadoras
Las manifestaciones clínicas en mujeres portadoras varían desde asintomáticas hasta enfermedad tan severa como en hombres afectados, debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X 1. Un estudio de mujeres portadoras obligadas encontró manifestaciones significativas en 20 de 60 mujeres, incluyendo 17 que habían experimentado AIT o accidentes cerebrovasculares 1
Variantes Atípicas
Las variantes masculinas atípicas presentan un fenotipo más leve de inicio tardío, con niveles residuales bajos de α-Gal A, sin las manifestaciones clínicas tempranas mayores de la enfermedad de Fabry clásica, presentándose típicamente después de los 40 años 1
Opciones de Tratamiento
Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE)
La TRE debe iniciarse en pacientes con síntomas significativos o evidencia de afectación progresiva de órganos terminales, incluyendo acroparestesias crónicas resistentes a terapia convencional, proteinuria persistente (>300 mg/24 horas), TFG <80 mL/min/1.73 m², afectación cardíaca clínicamente significativa, accidente cerebrovascular previo o historia de AIT, o cambios isquémicos en RM cerebral. 1
- Beneficios: Reducción del dolor neuropático, estabilización o enlentecimiento del deterioro de la función renal, reducción de la hipertrofia ventricular izquierda y mejoría en la calidad de vida 1
- Histología: Aclaramiento de GL-3 acumulado en endotelio capilar renal, cutáneo y cardíaco en 96-98% de los pacientes 1
- Limitaciones: Algunos pacientes pueden progresar a enfermedad renal terminal incluso con TRE, requiriendo diálisis o trasplante 3
Migalastat (Chaperonas Farmacológicas)
Migalastat está indicado para adultos con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry y una variante del gen GLA amenable basada en datos de ensayo in vitro. 4
- Dosis: 123 mg vía oral cada dos días 4
- Administración: Tomar con el estómago vacío, sin consumir alimentos o cafeína al menos 2 horas antes y 2 horas después (ayuno mínimo de 4 horas) 4
- Selección de pacientes: Requiere confirmación de variante GLA amenable interpretada por un profesional en genética clínica como causante de enfermedad de Fabry (patogénica, probablemente patogénica) 4
- Reacciones adversas más comunes (≥10%): Cefalea, nasofaringitis, infección del tracto urinario, náuseas y pirexia 4
Tratamiento Sintomático del Dolor Neuropático
Para crisis dolorosas y acroparestesias, se utilizan fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina y/o topiramato. 1, 2
- Medidas no farmacológicas: Evitar esfuerzo físico (sobrecalentamiento) o exposición a circunstancias que provocan ataques, aire acondicionado, mojar la ropa, chalecos de enfriamiento 1
- Automonitoreo: Los pacientes deben limitar la exposición a temperaturas extremas y mantener hidratación adecuada 2
- Compensación de hipohidrosis: Rociar la piel con agua puede ayudar temporalmente 2
Profilaxis de Accidente Cerebrovascular
Se recomienda aspirina y otros agentes antiplaquetarios (aspirina con cubierta entérica 81 mg diarios a los 30 años para hombres y 35 años para mujeres). 1
- Alternativa: Clopidogrel si la aspirina no es tolerada 1
- Terapia dual: Considerar ambos fármacos en caso de accidente cerebrovascular o AIT 1
- Suplementación: Promover ingesta adecuada de vitaminas B12, B6, C y folato 1
Manejo de Complicaciones Renales
- Proteinuria: Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueador del receptor de angiotensina (BRA) 1
- Insuficiencia renal: Diálisis o trasplante renal (donante evaluado negativo para enfermedad de Fabry) 1
Manejo de Complicaciones Cardíacas
- Presión arterial: IECA, bloqueador de canales de calcio para tratar disfunción endotelial con vasoespasmos 1
- Dislipidemia: Estatinas 1
- Obstrucción significativa del tracto de salida ventricular izquierdo: Verapamilo, ablación miocárdica septal transluminal percutánea 1
- Bloqueo AV de grados superiores o arritmias significativas: Marcapasos cardíaco permanente (o desfibrilador de doble cámara implantable) 1
- Estenosis coronaria significativa: Angioplastia coronaria transluminal percutánea o injerto de derivación aortocoronaria 1
- Insuficiencia cardíaca: Trasplante cardíaco 1
Manejo de Manifestaciones Otorrinolaringológicas
- Náuseas relacionadas con vértigo: Trimetobenzamida, proclorperazina 1
- Pérdida auditiva moderada: Audífonos 1
- Sordera profunda: Implantes cocleares 1
Manejo de Manifestaciones Dermatológicas
Los resultados de varios métodos láser (láser de neodimio de ancho de pulso variable de 532 nm y láser de colorante bombeado por lámpara de flash) para tratar angioqueratomas han sido mixtos o desalentadores, y no previenen la formación de nuevas lesiones 1. Las lesiones más pedunculadas pueden tratarse con nitrógeno líquido antes de la terapia láser 1. Los humectantes tópicos pueden ayudar a prevenir fisuras cutáneas debido a hipohidrosis e infecciones secundarias 1
Manejo de Manifestaciones Gastrointestinales
- Vaciamiento gástrico retardado: Comidas pequeñas y frecuentes, metoclopramida 1
- Dispepsia: Restricciones dietéticas, bloqueador H-2 1
Manejo de Manifestaciones Pulmonares
Los broncodilatadores proporcionan alivio en algunos pacientes con obstrucción de las vías respiratorias 1
Consideraciones Pediátricas
En niños con diagnóstico confirmado, es importante instituir tratamiento al inicio de síntomas clínicamente significativos. Los niños varones con pocos síntomas deben considerarse para TRE alrededor de los 10-13 años de edad, aunque algunos pacientes comienzan tratamiento más temprano. 1
- Inicio de síntomas: Ocurre más temprano en hombres (edad media 10.9 años) que en mujeres (22.6 años) 1
- Retraso diagnóstico: El retraso medio entre primeros síntomas y diagnóstico es de 13.7 años para hombres y 16.3 años para mujeres 1
- Atención particular: Debe prestarse atención al dolor, hipohidrosis, síntomas gastrointestinales, rendimiento escolar, nivel de actividad y desarrollo de proteinuria 1
- Hallazgos físicos: Probablemente limitados a algunos angioqueratomas y hallazgos oculares característicos 1
Monitoreo y Seguimiento
El manejo terapéutico de la enfermedad de Fabry requiere un enfoque multidisciplinario con evaluaciones regulares que incluyan espirometría y pruebas de ejercicio con monitoreo de presión arterial al inicio y cada dos años, junto con ECG y ecocardiograma. 1
- Evaluación neurológica: Historia de dolor usando herramientas como el Inventario Breve de Dolor o el Inventario de Dolor de McGill 1, 2
- Neuroimagen: RM cerebral con imágenes ponderadas en T1, T2 y FLAIR 1, 2
- Angiografía por resonancia magnética: Puede estar indicada para excluir vasculopatía cerebral 1
- Audiometría: Debe realizarse al inicio y si aparecen síntomas clínicos 1
Advertencias Importantes
La evidencia sugiere que la TRE es más beneficiosa cuando se inicia temprano en el proceso de la enfermedad, antes de que ocurran cambios irreversibles en tejidos y órganos clave, y puede anticiparse que la incidencia de complicaciones graves puede reducirse 1. El tratamiento oftalmológico rara vez es requerido, ya que las manifestaciones corneales y del cristalino raramente causan síntomas visuales 1.