Pseudohipoparatiroidismo: Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento
Fisiopatología
El pseudohipoparatiroidismo (PHP) es un trastorno genético causado por mutaciones y/o cambios epigenéticos en el locus GNAS, que resulta en resistencia de los tejidos diana a la acción de la hormona paratiroidea (PTH), impidiendo la generación de AMPc en las células tubulares renales y otros tejidos. 1
La resistencia a PTH ocurre específicamente por la incapacidad de activar la vía de señalización Gsα/AMPc/PKA, afectando no solo la respuesta a PTH sino también a otras hormonas que interactúan con receptores acoplados a proteína G (TSH, gonadotropinas, ACTH) 1
El defecto genético impide que la PTH genere AMPc en las células tubulares renales, eliminando tanto la respuesta fosfatúrica como la calcémica a la hormona 2
La hipocalcemia y la enfermedad ósea metabólica en PHP se deben principalmente a deficiencia de vitamina D activa (1,25-dihidroxicolecalciferol), posiblemente resultante de la lesión renal genética 2
Los tejidos óseos muestran sensibilidad parcial a PTH, lo que genera reacciones heterogéneas en diferentes individuos e incluso en diferentes regiones óseas del mismo paciente, con las regiones ricas en hueso esponjoso siendo más sensibles 3
Diagnóstico
El diagnóstico de PHP se establece mediante la demostración bioquímica de hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH elevada, junto con la identificación de resistencia a la administración exógena de PTH y confirmación genética mediante secuenciación del gen GNAS. 1, 4
Hallazgos Bioquímicos
Medir simultáneamente calcio sérico (corregido por albúmina) y PTH intacta para el diagnóstico preciso 5
El perfil bioquímico característico incluye: hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH elevada, diferenciándose del hipoparatiroidismo primario por la PTH elevada en lugar de baja 6, 1
La administración de PTH exógena no produce respuesta fosfatúrica significativa ni elevación del calcio sérico, confirmando la resistencia hormonal 2
Medir niveles de 1,25-dihidroxicolecalciferol, que típicamente están bajos en PHP 2
Características Clínicas
Algunos subtipos presentan la Osteodistrofia Hereditaria de Albright (AHO): talla baja, facies redonda, cuello corto, obesidad, braquidactilia y calcificaciones subcutáneas 6
Los pacientes con PHP1A típicamente presentan el fenotipo AHO completo, mientras que PHP1B puede presentarse sin estas características físicas 3
El PHP puede manifestarse clínicamente durante la adolescencia o edad adulta temprana, no solo en la infancia, lo que puede retrasar el diagnóstico 6
Las manifestaciones pueden incluir retraso del desarrollo global, problemas conductuales y obesidad de inicio temprano 4
Confirmación Genética
La secuenciación del exoma completo (WES) o análisis específico del gen GNAS es fundamental para confirmar el diagnóstico y distinguir entre subtipos de PHP 4
La prueba genética permite diagnóstico preciso incluso cuando las características clásicas no están presentes inicialmente 4
Evaluación Ósea
Los pacientes exhiben fenotipos óseos altamente variables con concentraciones aumentadas de marcadores de recambio óseo 3
La densidad mineral ósea puede ser similar, aumentada o disminuida comparada con controles normales, siendo más alta en PHP1A y más variable en PHP1B 3
La biopsia ósea puede mostrar evidencia morfológica de actividad osteoclástica aumentada y osteomalacia 2
Tratamiento
El tratamiento del pseudohipoparatiroidismo consiste en la administración de vitamina D activa (calcitriol) y suplementación con calcio, que restauran el calcio sérico a niveles normales y mejoran significativamente el metabolismo óseo anormal. 2, 3
Terapia con Vitamina D y Calcio
Administrar vitamina D₂ o calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol) para corregir la deficiencia de vitamina D activa, lo cual normaliza el calcio sérico y restaura la respuesta calcémica a PTH sin cambiar la respuesta renal alterada 2
La vitamina D activa y el calcio mejoran significativamente el metabolismo óseo anormal, con regiones ricas en hueso esponjoso mostrando mejoría más evidente después de la terapia 3
Proporcionar carbonato de calcio cuando la ingesta oral sea posible 5
Monitoreo del Tratamiento
Monitorear calcio y fósforo séricos cada 2 semanas durante 1 mes después del inicio o aumento de dosis, luego mensualmente 7
Monitorear PTH mensualmente durante al menos 3 meses, luego cada 3 meses una vez alcanzados los niveles objetivo 7
Evaluar el estado de vitamina D, ya que no hacerlo puede complicar la interpretación de los niveles de PTH 5
Consideraciones Especiales
La elevación prolongada de PTH puede conducir a enfermedades óseas hiperparatiroideas, incluyendo raquitismo y osteítis fibrosa 3
Los calcimiméticos (cinacalcet) no están indicados en PHP, ya que el problema es resistencia a PTH, no exceso de producción 8
Evitar usar valores de corte absolutos de PTH sin especificar el ensayo utilizado, ya que diferentes generaciones de ensayos tienen sensibilidad variable a los fragmentos de PTH 8, 5
Manejo Multidisciplinario
Requiere evaluación genética temprana y atención multidisciplinaria para diagnóstico preciso, tratamiento personalizado y monitoreo a largo plazo 4
Evaluar y tratar otras resistencias hormonales asociadas (hipotiroidismo, hipogonadismo) debido a la afectación de múltiples receptores acoplados a proteína G 1, 4