What are the adverse effects of azathioprine?

Efectos Adversos de Azatioprina

La azatioprina causa efectos adversos en aproximadamente 25% de los pacientes, requiriendo suspensión del medicamento en alrededor del 10% de los casos, siendo las náuseas el efecto más frecuente, seguido por mielotoxicidad (especialmente neutropenia) que ocurre en 5-30% de pacientes. 1, 2

Efectos Gastrointestinales

Las náuseas son el efecto adverso más común de azatioprina, presentándose de forma dosis-dependiente y frecuentemente autolimitada en las primeras semanas de tratamiento. 1

• Las náuseas ocurren en aproximadamente 12% de pacientes con artritis reumatoide y hasta 25% de pacientes con dermatitis atópica incluso con escalamiento gradual de dosis 1
• Otros síntomas gastrointestinales incluyen vómitos, anorexia, distensión abdominal, cólicos, diarrea y esteatorrea 1, 3
• La intolerancia gastrointestinal representa casi 60% de las interrupciones de tratamiento 4

Estrategias de manejo para náuseas:

• Escalamiento gradual de dosis minimiza las náuseas iniciales 1
• Dividir la dosis diaria en múltiples tomas 1
• Administrar después de alimentos 1
• Reducción temporal de dosis 1
• Uso de antieméticos 1
• Cambio a 6-mercaptopurina si las estrategias anteriores fallan (tolerada en 59-61% de pacientes intolerantes a azatioprina) 1, 5

Advertencia crítica: Las náuseas acompañadas de fiebre, mialgias o artralgias sugieren reacción de hipersensibilidad, no toxicidad gastrointestinal simple, y requieren manejo diferente. 1

Mielotoxicidad

La supresión de médula ósea es un efecto adverso potencialmente grave y dosis-dependiente, manifestándose principalmente como neutropenia. 1

• La neutropenia inducida por azatioprina ocurre en 5-30% de pacientes (promedio 19%) 1
• La leucopenia de cualquier grado ocurre en más del 50% de receptores de trasplante renal y 28% de pacientes con artritis reumatoide 3
• Leucopenia <2500 células/mm³ ocurre en 16% de receptores de trasplante y 5.3% de pacientes con artritis reumatoide 3
• La trombocitopenia generalmente sigue a la leucopenia como manifestación tardía 1
• Pacientes con actividad baja o ausente de TPMT o NUDT15 tienen riesgo aumentado de mielosupresión severa y potencialmente mortal 3

Monitoreo requerido:

• Medir actividad de TPMT antes de iniciar tratamiento en todos los pacientes 2
• Conteo sanguíneo completo semanal durante las primeras 4 semanas 2
• Conteo sanguíneo mensual por 1-3 meses después 2
• Reducir dosis si linfocitos caen por debajo de 0.5 × 10⁹/L 1
• Suspender inmediatamente si plaquetas <50 × 10⁹/L o neutrófilos <1.0 × 10⁹/L y manejar conjuntamente con hematología 1

Hepatotoxicidad

La alteración leve de pruebas hepáticas es común pero generalmente sin implicaciones clínicas graves, mientras que la hepatotoxicidad severa es rara. 1

• Elevación de enzimas hepáticas ocurre en aproximadamente 6% de pacientes 6
• La hepatotoxicidad es menos común (<1%) en pacientes con artritis reumatoide comparado con receptores de trasplante 3
• Dos patrones de lesión hepática: (1) lesión hepática idiosincrásica aguda (colestásica o hepatocelular) y (2) hiperplasia nodular regenerativa 1
• En trasplantados, la hepatotoxicidad ocurre más frecuentemente dentro de los primeros 6 meses y generalmente es reversible 3
• La enfermedad veno-oclusiva hepática es rara pero potencialmente mortal 3

Manejo: Monitoreo periódico de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina para detección temprana; suspender permanentemente si se sospecha enfermedad veno-oclusiva. 1

Susceptibilidad a Infecciones

Azatioprina puede aumentar la susceptibilidad a infecciones incluso sin neutropenia, aunque la evidencia es limitada. 1

• La linfopenia leve es común en pacientes que reciben tiopurinas 1
• Las infecciones ocurren en 20% de receptores de trasplante renal pero <1% de pacientes con artritis reumatoide 3
• Las infecciones por virus varicela-zóster (VVZ) ocurren con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal recibiendo azatioprina 1
• Se ha reportado reactivación de infecciones latentes como tuberculosis 1

Manejo de VVZ en pacientes con azatioprina:

• Considerar suspensión temporal de azatioprina 1
• Uso inmediato de antivirales orales (aciclovir, valaciclovir o famciclovir) en todos los pacientes 1
• Terapia antiviral intravenosa deseable para VVZ diseminado u oftálmico 1

Reacciones de Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad idiosincrásica son raras pero potencialmente graves, requiriendo suspensión inmediata del medicamento. 1

• Las manifestaciones incluyen náuseas, diarrea, vómitos, malestar general, mareos, fiebre, escalofríos, erupciones cutáneas (urticariales, maculopapulares, vasculíticas) e incluso colapso circulatorio 1
• No se debe reintentar el medicamento, ya que la reacción es generalmente más severa y ocasionalmente mortal 1
• Estas reacciones pueden simular recaída de vasculitis o complicaciones sépticas de inmunosupresión 7
• En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, los síntomas pueden superponerse con brote de la enfermedad 8

Riesgo de Malignidad

El riesgo de malignidad con azatioprina en monoterapia es probablemente pequeño, aunque existe evidencia de aumento en poblaciones específicas. 1

• En artritis reumatoide, el tratamiento a largo plazo mostró una tasa aumentada de linfoma estimada en 1 caso por 1000 pacientes-año de tratamiento con azatioprina 1
• No hubo aumento en la tasa de malignidades en pacientes no trasplantados tratados con azatioprina comparado con controles con placebo 1
• El tratamiento a largo plazo para enfermedad inflamatoria intestinal no se asoció con aumento significativo de malignidad comparado con controles pareados 1
• Los reportes de malignidad cutánea en pacientes recibiendo azatioprina en monoterapia a largo plazo son raros 1
• Se debe advertir a los pacientes sobre fotoprotección cutánea cuando sea relevante 1

Otros Efectos Adversos

Efectos adicionales de baja frecuencia incluyen:

• Erupciones cutáneas 3
• Alopecia 3
• Fiebre 3
• Artralgias 3
• Balance nitrogenado negativo 3
• Neumonitis intersticial reversible 3
• Linfoma hepatoesplénico de células T 3
• Síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda) 3
• Cefalea 1

Interacciones Medicamentosas Críticas

La combinación de azatioprina con alopurinol o febuxostat puede causar mielotoxicidad severa y potencialmente mortal. 2

• Azatioprina puede interactuar con warfarina causando resistencia a warfarina 2
• La combinación con otros inmunosupresores aumenta el riesgo de mielotoxicidad 2
• Puede alterar el bloqueo neuromuscular por succinilcolina y tubocurarina 2

Consideraciones Especiales en Población Pediátrica

• La dosis más común en niños es 2.5 mg/kg/día, con máximo de 4 mg/kg/día (comparado con 3 mg/kg/día en adultos) 1
• Los niveles de TPMT deben medirse al inicio en pacientes pediátricos 1
• Niños con niveles más altos de TPMT pueden responder menos al tratamiento pero tienen mayor riesgo de hepatotoxicidad 1
• Niños con niveles más bajos de TPMT pueden tener mejor respuesta clínica con dosis menores pero mayor riesgo de mielosupresión 1