¿Cuáles son los inhibidores del Checkpoint?
Los inhibidores del checkpoint son anticuerpos monoclonales que bloquean moléculas reguladoras del sistema inmune (como CTLA-4, PD-1 y PD-L1) para restaurar y potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral de las células T citotóxicas. 1
Mecanismo de Acción
Los inhibidores del checkpoint funcionan mediante dos vías principales de señalización:
Inhibidores de CTLA-4: Bloquean la interacción entre CTLA-4 y sus ligandos, interfiriendo principalmente en la interfaz entre células T y células dendríticas presentadoras de antígeno, lo que previene las cascadas de señalización inhibitoria que suprimen la activación de células T 2
Inhibidores de PD-1/PD-L1: Previenen la unión de PD-1 con sus ligandos PD-L1/PD-L2, actuando principalmente en la interfaz célula T-célula tumoral, restaurando la citotoxicidad mediada por células T y permitiendo que la defensa inmune natural combata el cáncer 1, 3
Agentes Aprobados por la FDA
Actualmente existen 7 inhibidores del checkpoint aprobados para uso clínico 1:
Inhibidores de CTLA-4
Inhibidores de PD-1
- Nivolumab: Aprobado para melanoma avanzado (2014), cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (2015), carcinoma de células renales, linfoma de Hodgkin, cáncer de cabeza y cuello 1, 4
- Pembrolizumab: Aprobado para melanoma avanzado y cáncer de pulmón de células no pequeñas como terapia de primera línea (2016) 1, 4
- Cemiplimab: Aprobado para diversos tumores 1
Inhibidores de PD-L1
Indicaciones Oncológicas
Estos agentes han demostrado aumentos significativos en supervivencia y/o tasas de respuesta en múltiples tipos de tumores 1:
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado no escamoso
- Melanoma
- Carcinoma de células renales
- Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
- Carcinoma urotelial
- Carcinoma colorrectal
- Carcinoma gástrico
- Carcinoma hepatocelular
- Carcinoma de células de Merkel
- Linfoma de Hodgkin
Eventos Adversos Relacionados con el Sistema Inmune
Los inhibidores del checkpoint se asocian con eventos adversos inmunomediados (irAEs) que afectan múltiples órganos 1:
- Cutáneos: Erupciones morbiliformes con o sin prurito, vitiligo, erupciones liquenoides, exacerbación de dermatitis atópica, psoriasis o enfermedad ampollosa autoinmune 1
- Gastrointestinales: Colitis 1
- Hepáticos: Lesión hepática inmunomediada (ILICI) que puede variar desde elevaciones asintomáticas de aminotransferasas hasta insuficiencia hepática aguda 1
- Pulmonares: Neumonitis 1
- Cardíacos: Pericarditis, miocarditis 1
- Endocrinos: Hipofisitis, insuficiencia suprarrenal, disfunción tiroidea (hipotiroidismo, tirotoxicosis, tiroiditis indolora), diabetes mellitus tipo 1 1, 5
- Oftalmológicos: Uveítis 1
- Hematológicos: Desarrollo de autoanticuerpos contra eritrocitos, citopenias inmunomediadas 6
- Infecciosos: Reactivación de tuberculosis latente, infecciones oportunistas 1
Perfil de Toxicidad Comparativo
Anti-CTLA-4 (Ipilimumab): Asociado con hasta 90% de irAEs de cualquier grado, con hipofisitis como el irAE endocrino más frecuente; los eventos adversos son generalmente reversibles con inicio típicamente en el primer mes de terapia 1, 2, 5
Anti-PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab): Incidencia de irAEs ≤30% para cualquier grado y ≤20% para severidad grado ≥3; las anormalidades tiroideas son más frecuentes que con anti-CTLA-4; el prurito y erupción cutánea ocurren en 23% y 20% respectivamente con nivolumab 1, 3, 5
Terapia combinada (Nivolumab + Ipilimumab): Asociada con aproximadamente 30% de irAEs, con mayor frecuencia y severidad que monoterapia 5
Manejo de Eventos Adversos
Las guías actuales recomiendan 1:
- Administración inmediata de corticosteroides en dosis altas según la severidad de la reacción
- Inmunosupresión adicional con regímenes ahorradores de esteroides (agentes anti-TNF-α o micofenolato de mofetil) si la toxicidad persiste
- Suspensión temporal o permanente del inhibidor del checkpoint para eventos adversos severos o potencialmente mortales según indicación
- Reconocimiento temprano e intervención rápida con inmunosupresión (típicamente corticosteroides) es crítico para el manejo de irAEs 3
La mortalidad relacionada con el tratamiento varía de 1.5-5% en los ensayos de inhibidores del checkpoint, enfatizando la necesidad de manejo multidisciplinario de toxicidad 3