What are the adverse effects of chronic melatonin (melatonin) use?

Efectos Adversos del Uso Crónico de Melatonina

La melatonina presenta un perfil de seguridad favorable incluso con uso crónico, con efectos adversos generalmente leves y autolimitados que incluyen somnolencia diurna, cefalea, mareos y náuseas, aunque los datos de seguridad a largo plazo más allá de varios meses son limitados. 1, 2

Efectos Adversos Más Frecuentes

Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia en estudios clínicos incluyen:

• Somnolencia diurna (1.66%): El efecto adverso más común, especialmente con dosis más altas 1, 2
• Cefalea (0.74%): Reportada consistentemente en múltiples estudios 1, 2
• Mareos (0.74%): Ocurre con frecuencia similar a la cefalea 2
• Náuseas y molestias gastrointestinales: Más frecuentes con dosis elevadas 1, 3
• Dificultad para pensar: Reportada en estudios de trastornos del sueño REM 1

La mayoría de estos efectos adversos se resuelven espontáneamente en pocos días sin ajuste de dosis, o inmediatamente al suspender el tratamiento. 2

Consideraciones Relacionadas con la Dosis

Las dosis más bajas pueden ser más efectivas y seguras que las dosis altas, debido a que dosis elevadas (10mg) pueden causar desensibilización de receptores o saturación, interrumpiendo el mecanismo normal de señalización circadiana. 3

• Dosis de 10mg se asocian con mayor frecuencia de cefalea matutina y somnolencia matutina comparadas con dosis de 3mg 3
• El efecto "resaca" matutino es más común con dosis altas debido a que la vida media de la melatonina se extiende hasta las horas de la mañana 3
• La Academia Americana de Medicina del Sueño recomienda iniciar con 3mg de melatonina de liberación inmediata, con titulación en incrementos de 3mg solo si es necesario, hasta un máximo de 15mg 1, 3

Efectos Adversos Graves o Clínicamente Significativos

Aunque raros, se han reportado los siguientes efectos adversos de mayor relevancia clínica:

• Agitación 2
• Fatiga 2
• Cambios de humor/síntomas depresivos aumentados en algunos individuos 4, 2
• Pesadillas 2, 5
• Irritación cutánea 2
• Palpitaciones 2
• Alteración de la función motora con dosis altas 3

Ningún efecto adverso que amenazara la vida o de significancia clínica mayor fue identificado en la revisión sistemática más completa disponible. 2

Poblaciones Especiales y Precauciones

Interacciones Medicamentosas Importantes

• Warfarina: Usar con precaución debido a interacciones potenciales reportadas a la OMS 4, 6
• Medicamentos fotosensibilizantes: Requiere monitoreo oftalmológico y/o dermatológico periódico 4
• Epilepsia: Prescribir con precaución basado en reportes de casos 4, 6

Consideraciones Metabólicas

• La melatonina se ha asociado con intolerancia a la glucosa en mujeres sanas después de administración aguda 4, 6

Niños y Adolescentes

• No se han documentado reacciones adversas graves en relación con el uso de melatonina en grupos de todas las edades, incluyendo niños 1, 3, 6
• Un estudio basado en cuestionarios que evaluó estadios de Tanner en niños/adolescentes usando melatonina (dosis media ~3mg) durante aproximadamente 3 años no mostró diferencias significativas en el desarrollo puberal comparado con no usuarios 3
• Las preocupaciones potenciales sobre efectos en el desarrollo reproductivo no se han sustanciado en estudios de seguimiento 3

Adultos Mayores con Demencia

• La Academia Americana de Medicina del Sueño recomienda evitar la melatonina para el trastorno del ritmo sueño-vigilia irregular en adultos mayores con demencia debido a la falta de beneficio y potencial de daño 3
• Se han observado efectos perjudiciales en el estado de ánimo y funcionamiento diurno en pacientes con demencia que reciben melatonina 3

Seguridad a Largo Plazo

La Academia Americana de Medicina del Sueño recomienda contra el uso a largo plazo de melatonina para insomnio crónico debido a datos insuficientes de seguridad y eficacia más allá de varios meses, aunque parece razonablemente segura para trastornos específicos del ritmo circadiano cuando se usa en dosis apropiadas (3-5mg). 3

• La mayoría de los estudios monitorearon sujetos hasta 29 semanas, pero la mayoría fueron de duración mucho más corta (4 semanas o menos) 2
• Múltiples investigaciones sobre administración prolongada de melatonina no encontraron diferencia entre melatonina exógena y placebo en términos de efectos negativos a largo plazo 7
• La melatonina en dosis bajas a moderadas (aproximadamente 5-6mg diarios o menos) parece segura 7
• El uso a largo plazo parece beneficiar a ciertas poblaciones de pacientes, como aquellos con trastorno del espectro autista 3, 7

Señales de Seguridad Adicionales Identificadas

Un estudio de farmacovigilancia reciente usando la base de datos global VigiBase de la OMS identificó 21 eventos adversos detectados como señales de seguridad, incluyendo: 5

• Tics 5
• Problemas educacionales 5
• Alteraciones en el comportamiento social 5
• Fluctuación de la temperatura corporal 5
• Retardo del crecimiento 5
• Accidentes y lesiones (ROR ajustado 2.97) 5
• Caídas (ROR ajustado 2.24) 5
• Pesadillas (ROR ajustado 4.90) 5
• Sueños anormales (ROR ajustado 3.68) 5

Sin embargo, cuando se comparó con otros medicamentos para el sueño, muchas de estas señales no fueron detectadas, sugiriendo que la melatonina muestra perfiles de seguridad comparables a otros medicamentos para el sueño. 5

Consideraciones sobre Calidad del Producto

Un problema crítico es que la melatonina no está regulada por la FDA en Estados Unidos y varias otras jurisdicciones, lo que genera preocupaciones sobre la calidad y consistencia del producto. 1, 3

• Diferentes formulaciones podrían potencialmente llevar a eficacia variable entre diferentes marcas de melatonina 1
• La concentración de melatonina en preparaciones comercializadas varía ampliamente entre las etiquetas de productos y fabricantes 7
• Se recomienda elegir formulaciones con la Marca de Verificación de la Farmacopea de Estados Unidos que han sido confirmadas para contener las cantidades de melatonina indicadas en la etiqueta 1, 3, 4, 6

Algoritmo de Manejo para Uso Crónico

Para pacientes que requieren uso prolongado de melatonina:

1. Iniciar con 3mg de melatonina de liberación inmediata tomada 1.5-2 horas antes de la hora deseada de dormir 3, 4
2. Si es inefectiva después de 1-2 semanas, considerar aumentar en incrementos de 3mg hasta un máximo de 15mg 3
3. Intentos periódicos de reducir frecuencia y dosis están indicados para minimizar efectos secundarios y determinar la dosis efectiva más baja 3
4. Considerar reducir la frecuencia (cada dos o tres noches) en lugar de uso diario 3
5. Reevaluar la necesidad de terapia continua cada 3-6 meses 3
6. Si se descontinúa después de uso prolongado, reducir gradualmente durante varias semanas a meses para minimizar el insomnio de rebote 3
7. La terapia cognitivo-conductual concurrente aumenta las tasas de descontinuación exitosa 3

Trampas Comunes a Evitar

• No asumir que dosis más altas son más efectivas: Las dosis altas pueden causar desensibilización de receptores y más efectos adversos 3
• No ignorar las interacciones medicamentosas: Documentar medicamentos concomitantes antes de recomendar melatonina 4
• No usar en adultos mayores con demencia para trastornos del ritmo sueño-vigilia: Falta de beneficio y potencial de daño 3
• No confiar en productos sin verificación: La variabilidad en contenido puede afectar tanto eficacia como seguridad 1, 3